进口转国产医疗器械注册审评案例分析——体外诊断试剂篇

中心按照公告要求，在确认满足如下条件后，准予受理。

1、确认注册申请人符合《公告》规定适用范围。

注册申请人提供了股权关系说明，注册申请人A与拟转产医疗器械原注册人B均由同一境外企业C实际控制。

2、确认进口医疗器械转产的授权书经进口医疗器械注册人所在地公证机构公证。

3、进口医疗器械注册证仍在有效期内。

4、按照现行体外诊断试剂分类规则和分类目录，属于第二类体外诊断试剂范畴的产品。

5、确认产品名称、主要组成成分、预期用途等未发生变化。

在审评过程中，发现转产注册资料中存在如下问题：

1、注册申请人按照第二类体外诊断试剂产品注册要求整理、撰写了新的注册申报资料，其中分析性能研究、稳定性、参考区间、临床评价资料等是从进口产品原注册资料中摘取有关数据重新加工整理而成。未按照《公告》要求提交进口体外诊断试剂的原注册申报资料。

【分析】：按照《公告》要求，产品的综述资料、非临床资料（安全和性能基本原则清单、产品技术要求及检验报告除外）、临床评价资料，可使用进口医疗器械的原注册申报资料。建议企业直接提交原进口注册申报资料（包括补正资料），原进口医疗器械注册证及其附件的复印件、历次医疗器械变更注册（备案）文件及其附件，可通过创建目录文件索引明确各项研究所在文件位置及页码，无需重新加工整理，无需额外进行eRPS目录适应性拆分。特别提示，如果注册周期内办理过变更注册，变更注册的申报资料也需要一起提交。

2、注册申请人提交了申报产品和进口产品的产品技术要求。经比对，转产前后的产品技术要求内容存在差异。

【分析】：依据《公告》（2020年第104号）要求，“注册申请内容，除注册人名称、住所、生产地址外，原则上应当与所对应的进口医疗器械注册证及其附件载明的相关事项保持一致”。在此基础上，《公告》（2025年第30号）进一步规定“产品技术要求及检验报告应当体现产品符合适用的强制性标准要求”。本申报产品目前无新增适用的强制性标准和国家标准品，应沿用原进口产品技术要求。本案例中，企业拟在转产时同步调整优化产品性能指标，但现有进口分析性能研究资料无法支持该变更。

3、注册申请人未提交校准主曲线的溯源报告、不确定度评定和互换性研究资料。

【分析】：本案例的申报产品虽不含校准品，但需配套校准主曲线及已上市的校准品实现检测。申报产品校准主曲线并非由已上市校准品拟合而成，因此按照体外诊断试剂产品注册要求，注册申请人应提交校准主曲线的溯源资料，至少包括溯源报告、不确定度评定、互换性研究等。

4、注册申请人未提交进口产品“申报产品上市历史”文件。

【分析】：对于拟转产产品，技术审评中重点关注进口产品上市历史。企业应该提交进口产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况、上市后发生的不良事件、召回情况。同时，应对不良事件、召回进行分析评价，阐明不良事件、召回发生的原因，并对其安全性、有效性的影响予以说明。

在体系核查阶段，发现转产产品生产质量体系中存在如下问题：

1、现场查见注册申请人提交的原材料清单、各组分配方、生产工艺文件、溯源文件及记录文档，但未提供与进口产品实质性等同的相关证明材料。

【分析】：《公告》要求注册申请人应当承诺主要原材料和主要生产工艺不发生改变。药品监管部门按照医疗器械注册质量管理体系核查工作程序，对境内注册申请人开展核查，同时重点关注产品设计开发环节境内外质量管理体系的实质等同性。

现场核查会重点关注转产产品注册检验批生产的原材料控制、各组分配方、生产工艺及量值溯源与进口产品的实质等同性。现场通常无法有效核对原厂原材料控制、配方、工艺等技术文件，基于此，企业应与原厂签订相应的技术授权文件，并能提供经转产双方确认的原厂技术文件及记录文档的副本，以证明注册产品与原厂产品及质量体系的实质等同。

2、现场查见用于申报产品校准品赋值的工作校准品为原进口产品制造商提供，但工作校准品赋值用内部标准品量值来源无法追溯。

【分析】：拟转产产品在境内生产，其生产质量管理体系应符合我国《医疗器械生产质量管理规范》的要求。

现场核查会关注企业是否具备与产品生产相适应的生产条件，包括环境、设备设施及人员等，是否建立文件化的质量管理体系。检查中会抽查转产产品注册检验批生产、检验用技术规范等质量体系文件及记录文档，以确认文件化质量体系的建立与运行情况。

工作校准品赋值用内部标准品量值来源无法追溯，不符合《医疗器械生产质量管理规范》中记录可追溯的要求。同时，产品校准品或校准曲线的溯源性是保证体外诊断试剂临床使用时测量正确性的核心要求。在转产过程中，企业应确保校准品溯源过程与原进口产品的溯源过程保持一致。现场核查通常会通过抽查注册检验批校准品/校准曲线的量值逐级传递记录来进行确认。

3、现场查见风险管理报告，但未提供相应的风险管理计划，报告中也未对申报注册产品和进口医疗器械产品质量管理体系差异进行风险评价，未识别相应的风险点。

【分析】：《公告》要求对于境内拟申报注册产品和进口医疗器械产品质量管理体系存在差异的，注册申请人应当详细说明，承诺相关差异不会引起注册事项的变更，同时做好风险分析，明确主要风险点和控制措施，确保产品安全、有效、质量可控。

根据《公告》要求，企业在注册资料中会提交风险管理报告。现场核查时需要核对形成这份报告的源文件，这些源文件通常指自项目转产起形成的风险管理文件。这些文件应该是动态的，而且是有计划的，以确保整个转产活动的风险可控，有效的控制措施也应将转产后的生产活动可能带来的风险纳入控制范围。

本案例深入剖析了进口体外诊断试剂转国产过程中的主要挑战、技术审评和体系核查的关注点，明确了转产过程中企业需要重点关注的核心环节，为后续同类转产产品提供了可借鉴的经验。企业应确保主要原材料、结构组成、生产工艺、转产的型号规格、产品技术要求与原进口产品无实质性变化，保证注册资料的完整性与准确性，并严格遵守质量管理体系要求，确保与原进口产品的质量标准相符。

随着《已取得医疗器械注册证产品转入上海市生产有关办理事项规定》的发布和实施，上海市器审中心将持续为企业提供更加清晰、精准的转产注册指导服务，支持进口或境内已注册产品顺利转入本市生产，推动医疗器械产业的高质量发展。

《公告》（2020年第104号）明确，“按照本公告要求提交注册申请并获得批准的，注册证备注栏中应当载明相关已获准注册的进口产品的医疗器械注册证号”，以便于各级药品监督管理部门对相关转移生产产品的注册证进行识别和追溯。境内医疗器械注册证与原进口医疗器械注册证相互独立，分别管理。