近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科侯红艳等在《Journal of Medical Virology》上发表了创新性研究成果。首次证实，抗内皮细胞抗体（AECA）可作为发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS）预后指标。这一发现不仅为该病重症预警提供了全新的生物标志物，有力推动了 SFTS 诊疗向风险分层管理模式迈进，更标志着自身抗体检测可以在 SFTS 精准防控、个性化治疗策略上提供帮助。 SFTS是由发热伴血小板减少综合征病毒引发的新发传染病，主要经蜱虫叮咬传播，故俗称“蜱虫病”，也可通过接触患者血液或分泌物传播。2011~2021年间，我国中东部累计报告确诊病例超1.8万例，我国中东部农村地区是 SFTS 的主要流行区域。湖北省是我国发热伴血小板减少综合征（SFTS）主要疫区省份之一。该病以持续性高热、进行性血小板减少及多器官功能障碍为特征，自2009年我国首次报道以来，全球尚无特效药物或疫苗，病死率达到5%~15%，老年及合并基础病患者的死亡风险更高。 重症患者，尤其合并糖尿病或慢性肾病的老年患者，延误诊断时死亡率超30%。 采集SFTS患者入院时（T1）和入院7天后（T2）血清进行自身抗体谱筛查，和健康对照血清相比，抗内皮细胞抗体（AECA）在SFTS患者入院时阳性率显著升高，且 仅SFTS患者中出现高滴度抗体。
图1. SFTS患者相比较健康对照有更高的AECA阳性率 HC:健康人对照，SFTS:SFTS患者；AECA滴度水平使用欧蒙间接免疫荧光法（IIFT）的滴度测定法（1:320, 1:1000阳性定义为“高滴度“，1:100阳性定义为”低滴度“）。 对入组的105名SFTS患者依据临床结局进行风险分层：其中37名被归入急性期死亡患者（AD 组）；另外68名被归入急性期存活患者（AS 组）。对两组患者T1时间点血清分析后发现，AECA滴度较高的患者，临床结局更差。
图2. 入院SFTS患者血浆中的高滴度AECA 预示更差的临床结局 左图：临床结局为死亡的SFTS患者（右柱），与对照临床结局为生存患者（左柱），存在显著更高的高滴度AECA。采血时间为患者入院时，使用欧蒙间接免疫荧光法（IIFT）检测AECA。临床结局为死亡的患者，AECA整体阳性率同样显著更高。*p<0.05. 右图：AECA滴度不同的SFTS患者Kaplan–Meier生存曲线显示，高滴度AECA的SFTS患者存在显著更差的预后结局。随访周期为28天。 下表展示了SFTS患者入院时（T1）以及入院7天后（T2）体内AECA滴度的动态变化。值得关注的是，在T1与T2两个时间点中，滴度为1：1000的AECA始终仅在病亡组中出现 。 表1.不同预后结局的SFTS患者中T1及T2时间点AECA滴度
备注：AS:生存组 ，AD:病亡组， n：有效收样数量 该研究同时分析了SFTS患者体内AECA与炎症因子、淋巴细胞之间的关系。结果显示，在AECA滴度较高的SFTS患者中，炎症因子水平显著升高，包括白细胞介素1β、白细胞介素6及白细胞介素8，且CD19+ B细胞的比例呈现同步增加 。
图3. 高滴度AECA的SFTS患者中存在显著上调的炎症因子及CD19阳性B细胞水平 AECA不同滴度患者的炎症因子水平及CD19阳性B细胞百分比测定。*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001 SFTS病程进展迅速，感染第二周常出现弥散性血管内凝血（DIC）与多器官功能衰竭。流行病学与动物模型证实老年患者预后较差。机制研究表明，SFTS病毒通过双重途径破坏宿主稳态：攻击单核细胞/浆母细胞削弱免疫防御；诱导内皮细胞功能障碍导至血管通透性增加及凝血紊乱。潜伏期1-2周，病程分三期，多器官损伤期重症患者可因循环衰竭、呼吸衰竭等原因死亡。
图4. 目前SFTSV的致病机制假说 SFTSV通过携带病毒的蜱虫叮咬传播至人体，首先入侵叮咬部位邻近的淋巴结，靶向攻击B细胞等免疫细胞，抑制宿主抗病毒免疫应答。随后，病毒经血液扩散引发病毒血症，过度激活免疫细胞导至细胞因子风暴及全身炎症反应综合征。 血小板减少是SFTSV感染的典型特征，其机制包括病毒激活凝血通路致外周血小板消耗（可能关联弥散性血管内凝血）、全身炎症引发内皮损伤，以及脾脏巨噬细胞清除病毒结合血小板。最终，细胞因子风暴导至的弥散性血管内凝血及内皮损伤引发多器官功能障碍，表现为肝、肾、心脏血清标志物异常升高。 该研究证实了AECA与炎症因子之间存在密切联系。第一，AECA具有促炎作用：AECA可针对血管内皮细胞的抗原成分，通过与内皮细胞结合，激活补体系统，导至内皮细胞损伤，这种损伤会进一步诱导炎症因子释放，加剧炎症反应。第二，炎症因子在AECA介导的内皮细胞损伤中起关键作用，如IL-6可以通过激活JAK-STAT3信号通路，进一步促进炎症反应。炎症因子还可以通过招募中性粒细胞和单核细胞等免疫细胞，增强AECA介导的内皮细胞损伤。第三，AECA与炎症因子的相互作用：AECA与炎症因子之间存在正反馈机制。AECA引起的内皮细胞损伤会释放炎症因子，而这些炎症因子又进一步增强AECA的致病性。 AECA血清学检测，目前公认的检测方法是间接免疫荧光法（IIFT），《自身抗体检测在自身免疫病中的临床专家建议》推荐IIFT作为AECA的常用检测方法。人脐静脉内皮细胞HUVEC是IIFT检测AECA的标准基质，IIFT检测AECA具有敏感性和特异性高，结果易于判读的特点。 本项研究对 SFTS研究领域具有重要意义： 首次揭示 AECA 与 SFTS 内皮损伤之间的内在联系及潜在机制，从而为深入探究感染与自身免疫的交叉作用提供全新的临床研究范式；凭借基于间接免疫荧光法（IIFT）的 AECA 检测技术，为构建契合我国国情的 SFTS 疾病防控及临床预后评估体系，提供了新的检测方向。SFTS作为在我国农村地区高发的感染性疾病，建立经济便捷、普及性强的 SFTS 预后检测方法，对该病的早期诊断及重症预测意义重大。 全文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39995275/ 本文第一作者：侯红艳、陈汝佳； 通讯作者：吴士及，汪峰 侯红艳 华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科副主任医师，主研感染免疫方向，提出并建立了使用全血快速定量评估淋巴细胞功能的检测方法，并在全国多家单位开展检测。以第一作者和通讯作者身份在“J Allergy Clin Immu”、“Allergy”、“J Med Virol”、“JCI insight”、“Travel Med Infect Dis”、“Cell Mol Immunol”、“Clinial Immunol”、等杂志上发表SCI论文30余篇， ESI高被引论文2篇。 陈汝佳 华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科检验技师，主研自身免疫方向，从事检验4年，以第一作者身份在“Journal of Medical Virology”、“BMC Cancer”、“Laboratory Medicine”等杂志上发表SCI论文3篇。 吴士及 华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科副主任技师，临床免疫专业组长，湖北省医学会检验医学分会免疫学组委员，主要从事自身免疫性疾病实验室诊断、感染免疫血清学诊断、流式细胞术检验等方面的临床研究，主持和参与省级科研课题两项，以第一作者或通讯作者发表SCI论文二十余篇。 汪峰 华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科副主任，中华医学会结核病学分会临床检验专委会 常委，中华医学会检验医学分会青委，中华医学会检验医学分会临床免疫学组成员，主持国家自然科学基金、国家重点研发计划等课题，在J Allergy Clin Immunol，J Infect，Cell Mol Immunol等杂志发表SCI论文80余篇。 |
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