胃癌免疫组化结果HER-2（2+）是什么意思?

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胃癌免疫组化结果HER-2（2+）是什么意思?
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长长的路

唠嗑时间

2011版胃癌HER2检测指南发布后，随着今年来HER2检测实践中的一些问题不断显现，例如胃镜活检标本HER2检测未得到普及，原位杂交检测率低下，并由此导致大多数免疫组化染色2+的胃癌病例未能最终明确HER2状态，部分单位HER2阳性率与国内外文献报道差异较大。随着胃癌HER2研究数据和经验积累，对HER2检测有了更高要求，所以对2011版内容进行了补充和更新，发布了2016版。
HER2与胃癌预后

HER2与胃癌预后相关，但是否为胃癌独立的预后因子尚存争议。
有研究表明，HER2是Lauren分型肠型胃癌的独立预后因子，该研究也被日本病例学会的新版胃癌HER2病例诊断指南引为证据。
但HER2与Lauren分型弥漫型胃癌的预后关系尚无定论。研究显示，HER2阴性的肠型胃癌患者生存结局最佳，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存结局最差，HER2联合Lauren分型是胃癌独立预后因子。
此外，HER2状态也与胃癌淋巴结转移相关。
胃癌HER2阳性率

2010年发表的ToGA研究明确了胃癌HER2检测的意义，验证了检测流程和判断标准的有效性。在该研究的入组阶段，运用IHC和荧光原位杂交（FISH）方法筛查了3803例胃癌标本，结果显示，胃癌HER2阳性（IHC 2+/FISH阳性或IHC 3+）所占比例为16.6%。
此后，全球报道的、按照ToGA验证的流程和标准进行检测的胃癌HER2阳性率为3.7%-20.2%。

中国一项汇集了4个大型医疗中心1年内连续胃癌手术病例（726例）的多中心研究结果显示，中国人群胃癌HER2阳性率为13%。

在全球胃癌HER2调研项目（HER-EAGLE）中，中国11家中心联合提供了734例胃癌病例，HER2阳性率为12%。

HER-EAGLE项目也显示，各地区/国家的胃癌HER2阳性率存在差异。

胃癌HER2检测范围

指南建议所有经病理诊断证实为胃癌的病例，均有必要进行HER2检测，对于新辅助治疗后的病灶或复发转移病灶，如能获得足够的标本，建议重新进行HER2检测。
研究显示，183例初次胃镜活检样本诊断胃癌且HER2为阴性的患者，接受一线治疗后不能切除或复发者再行胃镜活检并评估HER2状态，HER2阳性率为8.7%；另外175例胃癌原发灶HER2阴性的胃癌患者，其复发或转移灶的HER2阳性率为5.7%，阳性率与转移部位密切相关（肝转移对比其他部位的阳性率分别为17.2%和3.4%）。

研究发现，再检测后HER2为阳性的患者从化疗联合曲妥珠单抗的治疗中获益程度与初次检测HER2阳性的患者相似。

胃镜活检标本HER2检测

胃镜活检标本和手术标本均适用于HER2检测。
胃镜活检标本和手术标本配对检测试验结果表明，二者检测结果的一致性较高，少数不一致与肿瘤异质性和胃镜取样不佳有关。研究显示，新辅助治疗会影响胃癌HER2状态，治疗前活检标本和治疗后手术标本的综合判断有助于发现更多可能从曲妥珠单抗治疗中获益的患者。
因此，应当对胃镜活检标本的胃癌组织进行HER2检测。




检测流程




IHC检测

检测蜡块的选择：手术切除标本应选择含Lauren分型肠型胃癌成分较多的组织块进行HER2检测。
由于胃癌HER2表达有较高的异质性，蜡块选择不当可能造成检测结果的假阴性。一项中国单中心研究显示，在一张切片上放置同一胃癌病例两个蜡块的组织同时进行检测，取其中IHC评分更高者为最终评分，能够提高HER2阳性病理的检出率。这一方法为解决由于蜡块选择造成的假阴性问题提供了思路，但仍需进一步研究以验证其有效性和可行性。
对照设立
无论采用手工还是全自动IHC方法染色，都应该在每张切片上设立阳性对照，阳性对照可采用已被证实为IHC 3+的胃癌组织。
有条件的实验室宜采用包含IHC 0/1+/2+/3+胃癌组织的组织芯片作为梯度对照。选取的对照组织应经过验证。
结果判读和评分
胃癌HER2 IHC结果判读和评分标准仍沿用2011版指南。
对于着色强度相当于IHC 3+水平、但阳性细胞比例不足10%的手术标本，建议更换一个肠型成分较多的蜡块再次进行检测。如果再次检测后仍达不到IHC 3+评分标准，则仍按指南推荐的评分标准进行相应评分，但需在报告中备注说明该病例的特殊性（如：不足10%的肿瘤细胞呈HER2阳性且强度相当于IHC 3+），并建议在胃癌多学科诊疗小组进行讨论，必要时进行FISH检测。应重视这些特殊病例的诊治过程和随访结果等信息的收集和归纳总结，为今后恰当地评价这些特殊胃癌病例的HER2状态积累相关数据。


原位杂交检测

检测方法：
FISH仍然是常规的检测手段。有条件的实验室可以开展双色银染原位杂交（DSISH）方法进行检测。
作为一种全自动双色原位杂交的方法，DSISH还具备可以在亮视野下观察、染色切片可长期保存等优势。
综合国内外文献报道，DSISH与FISH检测结果的一致性为95.5%-98.8%。
判读标准
胃癌HER2原位杂交检测的判读标准仍沿用2011版指南。
研究显示，HER2基因和第17号染色体着丝粒（CEP17）的比值（HER2/CEP17）有助于预测曲妥珠单抗治疗的敏感性。
一项欧洲回顾性研究统计了90例接受曲妥珠单抗治疗的转移性胃癌，发现HER2/CEP17=4.7是判断曲妥珠单抗治疗敏感和不敏感的最佳界值。一项韩国研究，分析了126例经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，结果显示HER2状态为IHC 3+和HER2/CEP17≥4.48的病理组预后更好。
中国的临床研究数据也显示，在接受曲妥珠单抗一线联合治疗的HER2阳性晚期胃癌患者中，HER2/CEP17＞5的患者总生存时间较长。因此，原位杂交检测报告中，除了明确HER2基因是否扩增外，应注明HER2/CEP17值以协助临床医师预测疗效。
乳腺癌中可以使用HER2单探针进行原位杂交检测，并根据HER2基因拷贝数（而非HER2/CEP17值）判定HER2基因扩增状态。
但在胃癌中，HER2基因拷贝数与曲妥珠单抗疗效相关性至今尚未获得足够的循证医学证据。为了给临床医生提供更为详尽的肿瘤生物学信息，并给临床相关研究积累足够数据，指南仍然强调在胃癌HER2原位杂交检测报告中需注明肿瘤细胞HER2基因的平均拷贝数以及CEP17的平均拷贝数。
质量控制
2011版




2011版HER2检测质量控制内容

上一篇关于2011版HER2检测质控的内容遗漏了，现补充在这里。

2016版
2016版中质控内容与2011版进行了去重。
实验室应设置专人负责HER2检测，定期回溯并分析本实验室检测结果，阳性率应保持相对稳定，并与国内外报告的研究结果没有显示差异。
全自动IHC检测方法已逐步普及，在采用全自动染色方法进行胃癌HER2检测前，设备的方案选择和参数设定均需进行优化，可以参考国内外病理质控相关网站上的推荐流程进行设置，并使用经国家相关部门认证的检测试剂进行检测以确保稳定可靠的检测结果。

小结

2016版在检测流程和判读标准上都与2011版保持一致，经历了5年的检测实践，积累了很多胃癌HER2研究数据，2016版在原来的基础上增加了部分检测细节建议，以及检测阳性率、不同样本检测一致率、FISH和DSISH检测一致率等数据，可为临床实践提供指导和帮助。



参考文献
【1】胃癌HER2检测指南（2016版）

大力水手

您好！是转移性胃癌吗？HER-2过度表达或扩增是临床使用靶向药物曲妥珠单抗的指标，不过HER-2（2+）提示表达为不确定 ，还需要加做其它检查。