超分子化学有哪些研究热点及应用前景？

二维码

希望能够大概说一下其应用方面的例子
本问题已收录进圆桌：动态 - 将科学研究进行到底
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原文地址：https://www.zhihu.com/question/27133377

长长的路

学习超分子化学的终极样子，可能就是成为张嘉恒教授这样的人生赢家

清风寡欲

香港理工大学应用生物及化学科技学系梁敬池博士与他的团队致力于设计新颖的超分子功能系统，使之成为刺激响应功能的软材料。该系统利用光响应两亲分子的特性，能让材料在光源照射时自主驱动，以用于未来开发软体机器人材料。梁敬池博士因该研究获得“裘槎前瞻科研大奖2021”。团队期望研究在未来10年会有重大改进，而这些软材料日后可用于医疗方面，并充分发挥光响应的特质，提供更精准的治疗方案。
相关论文：
Chen, S., Costil, R., Leung, F. K. C., & Feringa, B. L. (2021). Self-Assembly of Photoresponsive Molecular Amphiphiles in Aqueous Media. Angewandte Chemie - International Edition, 60(21), 11604-11627. https://doi.org/10.1002/anie.202007693

继续前进

一文看懂【自组装系统中的超分子手性】（一）

来自科研小白的综述笔记
本文大概3800字，先点赞收藏再看

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cr500671p
DOI: 10.1021/cr500671p
<hr/>笔记小目录（一）：

• 介绍
  
• 一些基础概念
  
• 超分子手性的表征
  

笔记正文：

1、介绍

手性是普遍存在的，可以在从亚原子和分子到超分子、纳米级、宏观和银河级的各种层次水平上观察到。


超分子化学是超越分子的化学（？）或由分子间非共价相互作用形成的主体的化学。超分子化学和自组装联系紧密。
虽然超分子手性与手性化合物分子有关，但是不是必须所有分子都是手性的。非手性分子在自组装体系中也可能生成手性超分子。
专英：

Glycine 甘氨酸
Enzymes 酶
Subatomic 亚原子的
Parity conservation 宇称守恒
Terpene 萜烯
Microorganism 大生物体
Helicobacter pylori 幽门螺杆菌
Nucleic acid 核酸
Achiral 非手性的
Prism 棱柱，棱镜
Asymmetric 不对称的
Plasmonic 等离激元
2、一些基础概念

手性，手性分子，超分子手性
分子手性基本上可以分为点手性、平面手性和轴手性。
超分子手性包括构像、二级和三级结构、螺旋、诱导手性等。


超分子手性的独特特征：
①超分子手性通常是动态的，会随着外部刺激和环境的变化而变化。
②在许多超分子系统中也可以看到手性记忆效应。
③超分子手性可以源于表面上的自组装螺旋、螺旋结构和手性片层或手性域结构。这里所说的分子手性一般是指小分子的手性。如果我们考虑聚合物系统的手性，这种手性与超分子手性之间的区别就不那么明显了。例如，the sergeant−soldier rule （中士-士兵规则）和 the majority rule of chirality（手性多数规则）最初是基于聚合物提出的，也适用于超分子系统。（？）
专英：

Superimpose 重叠
Noncoplanar 非共面的
Racemic 外消旋的
Monomer 单体
Tertiary 第三级
Tetrahedral 四面体的
Chiral domain 手性域
Herein 本文中
2.1 构型和构像手性

构型手性通常用于分子手性的情况，例如手性分子的绝对构型；构象手性通常是指系统中的超分子手性，例如蛋白质的二级和三级结构。（非严格）
2.2 诱导手性

诱导手性通常是指那些手性超分子系统中，由于来自手性主体的不对称信息传递，在非手性客体分子中手性被诱导产生，反之亦然。该主体可以是手性分子、手性口袋、空腔或手性纳米结构。为产生诱导手性，非手性分子必须通过非共价键与手性主体发生强相互作用。
专英：

Or vice verse 或反之亦然
Cavity 洞，腔
Encapsulation 封装
Chromophore 发色团
Cyclodextrin 环糊精
2.3 螺旋性和螺旋手性

——特殊的轴手性。其在超分子体系中很常见，且能通过 AFM、SEM 观察到。
命名法：
R/S ，最普遍，顺R逆S
D/L ，由甘油醛看，Fischer投影式羟基在C*右侧D，左L
M/P ，一般超分子系统或面轴手性，顺P逆M
Λ / Δ ，配位化合物，Λ左旋螺旋桨，Δ右，顺Δ逆Λ（？）


专英：

Nomenclature 命名法
Enantiomer 对映体
Glyceraldehyde 甘油醛
Isomer 同分异构体
3、超分子手性的表征

·形态观测：STM（扫描隧道显微镜），AFM（原子力显微镜），SEM（扫描电子显微镜），TEM（透射电子显微镜）
·光谱技术：CD（圆二色谱），VCD（振动圆二色谱），ROA（拉曼旋光光谱）
尽管 XRD 可用于确定手性分子的绝对构型，但它要求样品形成晶体。而自组装系统通常不结晶。但 XRD 研究的分子构型和包装信息有助于理解自组装过程。
专英：

Morphological 形态学的
Spectroscopy 光谱学的
Circle dischroism 圆二色谱
Raman optical activity 拉曼光学活性
3.1 形态观测

AFM：

·原理：基于分子间相互作用（悬针受力偏转或改变振幅）描绘样品表面特性，利用微小探针摸索样品表面获得形貌高低黏度等信息。
·成像模式：接触式成像、非接触式成像、敲击式成像、峰值力轻敲
·可测量力曲线：测定范德华力、双电层力、表面张力、溶剂力、水合力、疏水作用力等，分析表面性质、结构信息、化学性质、机械性质等。
·应用（没有导电性要求，相较于STM适用范围广）：

• 研究样品表面形貌及结构：成像环境宽松，适合研究界面组装，特别是LB薄膜表征（厚度小，很多不导电，用SEM喷金处理容易掩盖真实形貌）。且适合原位表征。
  
• 纳米刻蚀及操纵：和STM的原子操控与加工相似。
  
• 可直接观察超分子手性
  

STM：

·原理：（隧道效应）在试样表面和扫描探针间施加一个小电压，隧道电子即可穿过针尖与试样表面之间的势垒，形成隧道电流(I)。I与距离S成指数关系。
·两种模式：恒流模式、恒高模式
·应用：
（1）纳米结构成像表征
（2）单原子操纵与加工：原子化尺度的功能化或修饰，实现纳米加工
（3）表面化学反应：中间产物、最终产物分析，机理解释
（4）STM 技术提供分子水平分辨率，用于直接区分手性分子的绝对构型。也适用于观察表面的超分子手性。
SEM：

原理：电子与样品中的原子相互作用时，从反射电子中形成图像。 （固体材料）
应用：SEM 图像是在三个维度上看到的，但结果是二维照片，对检测手性结构（例如螺旋或扭曲）特别有用。
TEM：

原理：电子束穿过超薄样品并与其相互作用，通过传输电子的相互作用形成图像。此外，使用TEM，也可以获得衍射图案。  
应用：TEM 提供非常高的分辨率（~0.1 nm），可用于确定纳米材料的结构；它也可用于观察手性结构。
根据样品和自组装系统选择合适表征方法很重要。——以自组装凝胶系统为例，AFM 通常适用于研究透明凝胶，而 SEM 则更适合观察白色凝胶，因为纳米结构的尺寸不同。STM的使用一般需要导电样品，而TEM观察则比较容易观察到含有重金属或金属离子的材料。
3.2 光谱学表征

根据光源、被测物理变量和原理，测量方法可分为线性和非线性光学方法。
线性：CD（最常用）、VCD、VOA
非线性：SHG、SFG
3.2.1 超分子系统的CD

CD 是左圆偏振光与右圆偏振光的不同吸收，并记录为波长的函数。如果分子不包含任何发色团或吸收在波长范围之外，则无法检测到 CD 信号。因此，在大多数情况下，应同时考虑两种光谱，UV-vis 和 CD 光谱。
CD用于自组装系统的原因：
①自组装通常是动态的（组装和拆卸），且发生在 CD 测量的时间范围内。
② CD 信号源自生色团的电子跃迁。在自组装过程中，分子堆积在确定手性纳米结构方面起着重要作用，CD光谱可以给出堆积的详细信息。在许多情况下，我们可以检测自组装系统中的激子耦合。CD比 UV-vis 光谱更敏感，并提供有关手性相互作用的更详细信息。
③ CD 光谱也可用于检测组件的手性扰动。许多自组装系统是动态的并且对外部刺激有反应。
专英：

Differential absorption 差分吸收
Left versus right circularly polarized light 左和右旋圆偏振光
Substrate 底物
Molecular packing 分子堆积
Exciton coupling 激子耦合
Perturbation 微扰
3.2.2 测量

专英：

Isotropic 各向同性
Colloid 胶体的
Menbrane 膜
Turbidity 浊度
Birefingence 双折射
Anisotropic 各向异性
3.2.3  CD 和干扰

在 CD 光谱中观察到峰或谷被称为科顿效应，它是物质吸收带附近圆二色性的特征变化。如果圆二色性随着波长的减小首先增加，则认为科顿效应是正的，如果 CD 首先减小，则认为科顿效应是负的。
在测量 CD 光谱时，Cotton 效应通常对应于 UV-vis 光谱中的最大吸收，而 CD 的符号由超分子组装体的旋向性决定。如果测量对映异构体，应该会产生镜像。
另一种技术是激子型 CD 光谱——双符号带，在溶液的情况下，吸收区域和CD之间存在直接相关性。在非耦合发色团的情况下，观察到的对映异构体的两个光谱的形状相似，尽管振动精细结构可能不同。如果两个或多个强吸收发色团相对于彼此手性取向，则观察到激子光谱，其特征在于存在两个具有相反符号的带。谷和峰之间的零 CD 是交叉点，它通常位于 UV-vis 光谱中吸收最大值的位置。
在超分子系统中，经常观察到激子 CD。虽然激子 CD 光谱在溶液中通常是对称的，但很常见的是激子光谱的两个波段在超分子系统中的强度不同。这是因为有许多聚集或协同相互作用的发色团，这可能导致同一发色团的非简并耦合，从而改变两个条带的相对强度。此外，在某些情况下，散射效应可能会影响 CD 光谱的形状。


（未完待续）
<hr/>作者：糖糖大点兵
简介：行到水穷处，坐看云起时。愿风景随心，喜乐随缘。
本文碎碎念：来自准研究生科研小白的综述笔记，希望通过这种方式让自己有一个更好的理解，不对之处请指正！很巧的是，这篇综述的作者是我大三暑假参加夏令营时联系的化学所的刘鸣华老师，但是很可惜没能有机会去老师的课题组~

同花顺

许多人认为生命的奥秘在于那些折叠的分子。现在，化学家正向天然蛋白质学习，力图人工生成拥有巨大应用潜力的“折叠体”，但他们能成功吗？科学作家拉谢尔·布拉西尔采访了几位超分子化学家，看看他们在忙活什么。

撰文 | 拉谢尔·布拉西尔（Rachel Brazil）
编译 | 顾淼飞

折叠的分子，构成了生命的基础。用美国威斯康辛大学麦迪孙分校的萨姆·格尔曼（Sam Gellman）的话说：“如果你从化学的角度看待生物学，你就无法否认，生物学在分子水平上做的几乎每一件复杂的事，都是借由序列特异的、折叠的杂聚物来实现的。”。

如今，属于生物学的分子折叠技巧已经被化学家学了来。不过，英国布里斯托大学的乔纳森·克莱登（Jonathan Clayden）曾经“撂下狠话”，化学家其实有着更大的野心，他们的目的不只是复制出那些天然就存在于生命体中的聚合物，还要通过独出心裁的化学设计，得到比天然分子更多样、更智能、更“好”的折叠分子。你可以说这是青出于蓝而胜于蓝，也可以说，这是想在对手最擅长的赛道上跑赢对手。

有望让化学家实现这一野心的，是一种叫作“折叠体”的分子（foldamer），它也许有朝一日能在这场折叠竞赛中战胜生物学。


在蛋白质后面跟跑，跟着跟着就被落下了
想要合成折叠分子的这个念头，最早应该来自于20世纪80年代关于蛋白质折叠的工作。格尔曼是最早的实践者之一，也是第一位提出“折叠体”一词的人。他认为，“其中的关键性贡献之一，是蛋白质建模专家肯·迪尔（Ken Dill）的成果。”目前在纽约州立大学石溪分校的迪尔，一直致力于蛋白质折叠的研究。他认为，蛋白质的折叠过程是因为氨基酸同时具有疏水基和亲水基。此前，人们一直认为是氢键支配着蛋白质如何形成自身结构。然而，他的同事罗恩·楚克曼（Ron Zuckermann）用实验证明了事实并非如此。楚克曼的反例是由聚-N-取代甘氨酸组成的类肽，在它的分子结构上，侧链连接在主链上的氮原子上，而不是碳原子上，它在没有氢键的情况下依然形成了稳定的螺旋状结构。这一点让迪尔和楚克曼确信，折叠主要是由氨基酸侧链的固有特性造就的，氢键提供的结合力充其量只是个聊胜于无的“胶水”。

除了这个例子，还有哪些分子能像类肽那样折叠起来呢？格尔曼想知道这个问题的答案。他曾经在一次会议报告之后问过迪尔：“如果我用疏水的苯乙烯和亲水的苯乙烯得到一个聚苯乙烯，那么它能折叠吗？”迪尔给出的答案是——是的，我认为是可以的。

在迪尔和楚克曼看来，生命始于折叠，一个个化学分子能组成生命体，其原因也是折叠。尽管主流观点都把RNA的复制看作生命过程中的第一步，认为正是由于RNA的自主复制，才启动了诸如DNA复制、蛋白质合成等一系列分子折叠的进程。但是迪尔却认为，一定另有一个分子折叠的阶段发生在RNA复制之前。他于2017年发表了折叠体假说[1]。在他的研究工作中，单体被分为两类，一类是具有亲水侧链的，另一类是具有疏水侧链的。他用一个简单的计算模型创建了同时具有这两类单体的化学链，然后发现，即使是一条很短的链，也可以折叠成更紧凑的结构。

迪尔对此给出了进一步的解释，这是因为折叠后的结构使得一种类似于位点的东西——迪尔管它叫“着陆架”（landing pad）——暴露了出来，而这些着陆架可以催化生成其他聚合物，于是这个过程就有点像多米诺骨牌似的自发延续了下去，最终的结果就是产生了原始酶。说得再通俗一些，如果我们把反应底物比作一锅汤，那么在这锅汤里，由于疏水单体和亲水单体的序列足够多种多样，最后将自发出现全部可能的酶。当然，从生物学的角度来看，生命要以信息存储在DNA上才能开始起算，其实在那之前，折叠已经发生了。

所以，如果生物学是擅长折叠的化学大师，那么真·化学大师可以玩转这个技巧吗？

格尔曼在上世纪90年代开始尝试着合成能折叠的分子，并且提出了“折叠体”这个名字用来称呼这类分子。但是他随后就发现，最开始被看好的聚苯乙烯并不能扛起大旗——用聚苯乙烯来合成这样的折叠分子是行不通的。“因为没有人能控制聚苯乙烯中哪个单体会出现在哪里，也不知道该怎么控制，所以我们后来把研究的焦点放在了聚酰胺身上。”格尔曼解释道。他把目光放在了β-氨基酸，虽然它的氨基基团不像天然氨基酸那样连接到α-碳上，而是连接到β碳上，但是由它折叠成的螺旋状分子完全可以跟蛋白质的折叠结构相媲美。

德国慕尼黑大学的超分子化学家伊万·于克（Ivan Huc）等人也设计出了更多不走寻常路的折叠结构。他们的原料一是芳香族的寡聚酰胺；二是具有蛋白原侧链的单体，因其有折叠潜力（或者说具有折叠倾向）。于克得到的分子是螺旋状的，我们可以把它的样子想象成一圈一气呵成削下来、完全没有断掉的苹果皮。这圈“苹果皮”的直径可以根据单体尺寸进行调整，“苹果皮”中间空出来的那个“洞”里，可以安置一个“做客”的分子[2]。

然而，如今折叠体的设计仍然发展得磕磕绊绊。尽管计算工具不断发展，但还是不如蛋白质和肽的建模工具那么先进。“我们一直跟在蛋白质后面跑，但是现在被落下了有点远。”于克说。

催化和制药，两手都要抓
格尔曼曾说：“我们最想实现的梦想之一，就是创造具有高效催化活性的折叠体。”他最近接下了这项艰巨的挑战。

在某些情形下，酶——这种具有三级结构的分子——能让反应速率加快100万倍。尽管格尔曼还不能制备出像酶一样的三级结构，但是他确实创造了一种折叠体——能让两个官能团相邻地排列起来，从而形成螺旋状的结构[3]。格尔曼的折叠体中含有α和β氨基酸，包括具有五元环的β残基，β残基的作用是约束主链的灵活性，从而使折叠体的螺旋结构趋于稳定。

这种折叠体被用来催化生成15个原子以上的大环，这类大环分子可用于制药，应用潜力巨大，可是它们很难制备，因为长链分子的两端需要靠得非常近才能发生反应。有了各自都连接到β残基上的伯胺和仲胺，折叠体就能够正确地定位在化学链的两端，从而通过羟醛缩合生成碳碳键，得到12~22碳环。先前的工作已经表明，类似的折叠体体系作催化剂时，反应速率比起使用小分子催化剂快出了100倍。虽然效果立竿见影，但是跟自然界最优秀的催化剂——酶相比，折叠体的表现仍然差点意思。

格尔曼等人也致力于研究折叠体如何以药物分子的身份表现更胜生物学一筹。“很多肽类也会被用作药物，但是它们在体内很快就分解了。”瑞士ImmuPharma制药公司的总裁迪米特里·迪米特里乌（Dimitri Dimitriou）说，“如果能高效地制备出在结构上类似于肽，在性质上却比肽稳定的折叠体，那么它在制药方面的潜力将毫不逊于单克隆抗体产业——站在商业立场来看，这是很激动人心的。”他对此非常有信心，认为折叠体药物在5年内就可以问世。

格尔曼在2010年联合创立了Longevity Biotech公司，研发含有β-氨基酸的肽类药物[4]。“这些肽类分子上的β残基只占1/4~1/3，但由于这些β残基是沿着主链分布的，所以对水解蛋白酶来说，剪断它们也是非常费力且进度缓慢的事情。”他解释道。格尔曼的公司管这种折叠体叫作“混血肽（hybridtides）”。混血肽的“1.0版”，是一种能够连接到G蛋白偶联受体的药物，G蛋白偶联受体是一种跨膜蛋白，当受到外部分子的刺激时能在细胞内部传输信号。他们目前正进行一项帕金森症候选药物的临床前生物标志物研究。

在新冠疫情期间，格尔曼似乎找到了新的研究方向，他开始着手研究能阻断新冠病毒的折叠体药物，灵感来自于2009年一项关于艾滋病药物恩夫韦肽的工作[5]。恩夫韦肽有36个残基，可以高效地阻断病毒吸附到细胞上的这个过程。但是这个药物的半衰期实在太短了，患者必须每天注射两次。格尔曼表示，“因为α-β主链的因素，变体受水解蛋白酶的影响很小，影响程度降低到了1/300，我们打算用同样的办法来对付新冠病毒。”

跟Longevity Biotech同期开展折叠体药物研究的，还有ImmuPharma及其子公司Ureka。跟格尔曼的做法不同的是，他们的折叠体将部分氨基酸取代成了尿素。Ureka的研发总监塞巴斯蒂安·古德罗（Sebastien Goudreau）解释道：“寡聚脲很适合用来生成螺旋结构，而且，由寡聚脲生成的螺旋结构跟肽的结构很相似的……得到的这个折叠体简直绝了：它既有硬度——这是由尿素主链贡献的，也有相当的灵活度——这是由侧链基团贡献的，而后者可以像氨基酸那样被取代。”

处于概念验证阶段的Ureka选择了从胰高血糖素样肽-1（GLP-1）起步——这种激素能促进胰岛素的分泌，并用来治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。Ureka的折叠体是用3个尿素残基取代了GLP-1中的连续4个氨基酸[6]。迪米特里乌表示：“我们已经证明这是奏效的，也证明了这在小鼠体内能大幅延长半衰期。”半衰期的延长意味着药物剂量的减少，而且理论上来说，如果这种药物能抵抗酶的消化作用的话，它甚至可以口服。

会动的折叠体
自然不仅仅缔造了折叠体，还创造了那些能改变自身形状的分子。例如，G蛋白偶联受体（GPCR）在响应激素或是其他能够刺激味觉、嗅觉的分子时，可以进行构象转换。克莱登已经试着用折叠体来重现这种行为，他说：“我们已经设计出具有这样特征的分子——当它们与一个配体结合之后，形状会发生改变，而分子结构的改变可以用来传递信息……这就是我们所说的动态折叠体（dynamic foldamer）。”

克莱登的研究始于一种非手性的氨基酸——α-氨基异丁酸（AIB）。他说：“合成得到的螺旋结构肯定要么是左旋的，要么是右旋的，事实上它能非常迅速地在这两种结构之间互相转换。”之所以能转换，是因为折叠体的胺基端有一个庞大的、呈周期出现的氨基硼酸基团，如果与一个同样庞大的手性二醇配体结合，它将生成硼酸盐酯，而硼酸盐酯将进一步生成连接胺基团的甲醇桥，配体的空间位阻驱使折叠体转换到另一种构象[7]。

动态折叠体的这种性质有个绝佳的妙用，就是用作“智能”药物，因为它能根据特定的刺激源在细胞内部通过左旋或右旋来实现“开”或“关”的操作（例如用左旋表示“开”，用右旋表示“关”），从而控制酶的通路。克莱登已经证明，动态折叠体作为人工受体嵌入磷脂囊泡时是能够正常工作的[8]——这至少说明该思路是可行的。他希望未来能将这个概念用到真正的细胞中。

采用同样的方法，克莱登还模拟了我们的色觉。在人体中，色觉的产生依靠视杆视紫红质上的GPCR受体，而克莱登用来替代GPCR受体的分子是偶氮苯生色团，它连在AIB折叠体上，能在偶氮苯响应光线时改变形状——例如，在紫外线条件下，这个分子就可以转换到顺式构象。克莱登将这一过程形象地称为“构象光电二极管”[9]。而这还不是动态折叠体最奇妙的应用，更进一步地，动态折叠体可以构建“智能”的化学体系。例如，我们可以用不同颜色的光线来触发反应或终止反应，或者控制产物的构象——如果不满意，就让它转换成相应的对映体好了。又如，克莱登正在尝试这样一种体系，它能与某个催化剂相结合，但是一旦转换构象之后又能把这个催化剂释放出来，这一概念可以用于释放类似于酶类抑制剂的物质。

向三级结构进发
既然折叠体的“竞争对手”是天然的蛋白质，那么折叠体的目标，自然也就是向着蛋白质所拥有的三级结构进发。但是复制类似于蛋白质的三级结构是相当困难的。难点之一在于，大多数蛋白质有100多个残基，这对于化学合成来说几乎是不可能完成的任务；难点之二，是折叠体所需要的单体也常常很难合成。

尽管困难重重，化学家还是尝试了一些简单的三级结构。他们已经利用一些基团生成了了能模仿锌指结构域（能协调一个或多个锌离子并结合多种生物分子的蛋白质基元）的折叠体；于克甚至在非极性溶剂中生成了螺旋束（helical bundles），表明这种结构在与自然界截然不同的环境中也能形成[10]。

为了创造更大更复杂的结构，于克提出要向自然界取经，而他选择的“师父”是核糖体。核糖体堪称细胞里的蛋白质工厂，它里面的整套工作流程涉及mRNA和tRNA的互补配对、氨基酸转运、多肽合成等多个过程，有很多值得借鉴的地方。于克形容他的长远目标是“操纵核糖体这台机器，让它去生产化学物质”。

于克从2018年开始了关于核糖体的工作，他使用大肠杆菌的核糖体合成了一个折叠体和肽的杂化物，并且或多或少实现了他的一些设想[11]。当然，于克的蓝图现在还没有完成，未来也不见得容易。

去做一些自然界力所不能及的事情
退回到30年前，一提到分子的折叠，人们想到的问题大概还是“生物学上的杂聚物及其折叠能力是否是独一无二的”。如今，化学家已经给出了答案，他们可以举出很多例子，来证明化学合成的分子链也具有折叠能力，于是，问题变成了“能否制备足够复杂的大型折叠分子，以及能否操纵它们”。

折叠体研究领域的进步当然得益于向自然界的“偷师学艺”，但是化学家确实从中找到了更广阔的空间。“我们需要思考一些自然界根本就办不到的事情。”于克提出，“至于关键性的进展将会出现在哪里，谁知道呢？”


参考文献
[1] E Guseva, R N Zuckermann and K A Dill, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2017, 114, E7460 (DOI: 10.1073/pnas.1620179114 )
[2] J Garric, J-M Léger and I Huc, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1954 (DOI:10.1002/anie.200462898 )

[3] Z C Girvin, M K Andrews, X Liu, S H Gellman, Science, 2019, 366, 1528 (DOI:10.1126/science.aax7344 )
[4] R Cheloha et al, Nat. Biotechnol., 2014, 32, 653 (DOI: 10.1038/nbt.2920 )
[5] S W Horne et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, 106, 14751 (DOI:10.1073/pnas.0902663106 )
[6] J Fremaux et al, Nat Commun., 2019, 10, 924 (DOI: 10.1038/s41467-019-08793-y )
[7] R Brown et al, Nat. Chem., 2013, 5, 853 (DOI: 10.1038/nchem.1747 )
[8] F Lister et al, Nat. Chem., 2017, 9, 420 (DOI: 10.1038/nchem.2736 )
[9] D Mazzier et al, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8007 (DOI:10.1021/jacs.6b04435 )
[10] S De et al, Nat. Chem., 2018, 10, 51 (DOI: 10.1038/nchem.2854 )
[11] J M Rogers et al, Nat. Chem., 2018, 10, 405 (DOI: 10.1038/s41557-018-0007-x )

原文链接：https://www.chemistryworld.com/features/the-function-of-folding/4012081.article

大力水手

【坑已填完】【多图预警】
先给个短答案，如果想最快的了解超分子化学近年来的热点和应用前景，推荐看2012年Science上的这篇review:
Functional Supramolecular Polymers[1], 作者是三只大牛，日本的
Takuzo Aida教授，荷兰的
Bert Meijer教授和美国的
Samuel I. Stupp教授。这三个人的工作都很系统很漂亮，都算是如今火热的超分子化学领域的领军人物.
（我跟这三个人都谈(che)笑(ji)风(ba)生(dan)过我会乱说吗[]~(￣▽￣)~*）
============长（xia）答（bi）案（bi）的分割线==============
我试着以介绍一只大牛的系列的工作为例子来回答题主的问题。
今天的主角 Samuel I. Stupp (Group Web:
The Stupp Laboratory at Northwestern University)
Stupp教授目前是Northwestern University化学/材料/医学 三个系的教授，是超分子化学领域的领军人物之一。我大二的时候开始看他的paper，PhD申请的时候狠狠的套了他一把（套上了），研一选导师的时候跟他长聊过，差一点他就成了我的导师。最后因为一些其他原因没有去他的组，不过一直都有追踪他的工作，也挺崇拜他的。Stupp教授在超分子化学方面的研究非常典型，因为同为化学材料医学三系教授，他的研究在基础和应用方面都有不错的涵盖，希望我能通过这个回答再回顾一下他的一系列漂亮的工作。


（大家看照片的时候请自行去掉鼻子脑补伏地魔）
Stupp教授在哥斯达黎加出生长大，17岁去了UCLA，然后来西北拿了PhD，毕业后就留校当了AP（卧槽好时代啊都没有做博后），但是没多久就move去了UIUC玉米地在那里待到40多岁然后1999年又回到西北直到现在[2].
他在UIUC做了一些不错的工作，主要是关于超分子自组装的基础研究，为他之后move到西北转向材料应用打下了坚实的基础，例举部分代表作，有兴趣的可自行参阅[3-5].
他到西北2年之后在Science上发表了一篇题为“Self-Assembly and Mineralization of Peptide-Amphiphile Nanofibers”的研究报告（目前被引用超过1800次）[6]，开启了他的小组一直延续到现在的关于Peptide-Amphiphile的一系列研究，粗略搜了一下超过150篇文章，大家可以感受一下。
在这篇文章中，他们设计了一种可以自组装成纳米线的“两亲性”的短肽，可以诱导羟磷灰石在沿着其表面结晶，而羟磷灰石是骨骼的主要成分，该材料有潜在的修复骨骼的应用。
那么什么是“两亲性”？分子如何“自组装”？为什么会形成“纳米线”？又怎么能诱导羟磷灰石结晶呢？
大家最熟悉的两亲性分子应该是组成我们身体细胞膜的磷脂了，极性的头部是亲水性的，带着两个非极性的尾巴是疏水的，在水溶液中疏水的尾巴会尽量避免和水接触于是就组成了双分子层让亲水的基团朝外，这种为了降低能量自发排列成有序结构的现象就叫做“自组装”。网上随便找了个图如下：


如果将两亲性分子形状简化为椎体模型，那么同种分子自组装形成的结构按“头”和“尾”的相对大小决定[7], 比如磷脂双分子层中头和尾巴差不多大就形成了膜状结构，当小于头的时候容易形成球状的胶束，而当头尾比略大的时候就容易形成柱状的胶束，也就是这篇文章中的纳米线了。具体的数据大致总结如下图[7].


那么在Stupp的这篇文章里他们设计了这样一个分子，它有一条非极性的疏水尾巴（1）和极性的亲水基团（2-5）构成，中间有一段可以通过氧化形成二硫键让分子交联的半胱氨酸（2），一段相对柔性的丙氨酸连接片段（3），可以诱导钙离子结晶的磷酸根（4），识别细胞的片段（5）。由于头比尾巴大，最终形成了纳米线的结构。而这个纳米线表面有大量的可以和细胞附着的片段和诱导钙离子结晶的磷酸根，最终实现了诱导钙在细胞表面沉积的目的。


这个分子的结构有太多可以调控的地方，尤其是亲水末端可以连接各种不同功能的基团。这篇文章之后的几年Stupp组对这个体系进行了详细的研究，包括分子结构不同区域的调控[8,9,10]，自组装条件[11,12]和形貌[13,14,15]的控制，纳米线生长机理[16,17]，不同单体分子混合生长[18,19,20]等相对基础的研究。大家更感兴趣的应该是应用，基础研究这段我就略过了，有兴趣的请参考原始引文和综述[21]。
=============开始更应用方面的研究==============
Stupp发展的这一套两亲性的短肽是提供了一种可调性非常多的Supramolecular scaffold, 只需更换上面分子中的区域4和5为其他功能性基团就能将这种纳米线的表面性质替换为其他功能。
举几个例子：
催化：外围接上一些咪唑基团则自组装形成的纳米线表面有非常高密度的咪唑，能快速催化酯水解[22]



表面修饰：以纳米线为母体诱导一些无机纳米颗粒（如下图中的CdS）在其表面生长[23]


除了表面上做文章还可以在纳米线里面装东西，比如这一篇[24]让EDOT在纳米线的疏水中心聚合为具有导电性的高分子，形成了一种类似电线包裹着绝缘层的纳米线，且其绝缘层有很好的生物相容性，可能有潜在的在生物体内构建电路的应用。



以上都是些小打小闹的应用，并没有成气候，该体系最主要也是最有前景的应用应该是用作医学上的组织再生材料（
Regenerative medicine），想系统了解的知友请参阅综述文献[25,26]，我这里就简单的举几个例子，从Ref[26]里找了个图，有没有一种蜘蛛侠里面的蜥蜴博士的既视感w(ﾟДﾟ)w


回到上面提到的2001年的Science,说到这些纳米线有两个好处,一是表面有大量能附着细胞的基团,二是能诱导羟磷灰石其表面结晶，而羟磷灰石是骨骼的主要成分，所以该材料有潜在的修复骨骼的应用。随后Stupp组做了大量的后续研究,比如下面这个[27], 在小鼠的骨头上打了两个洞,植入了由钛和上述的短肽组成的复合材料,下图显示了植入四周之后的骨质恢复生长情况,绿色的是旧骨质,红色的是新生的,白色的是骨髓.


若将短肽亲水末端替换为能和促进血管生长的物质有结合能力的序列,则该超分子纳米线又能有诱导血管生长和修复血管的功能,见下图[28], 他们将这种纳米线注入到小鼠的角膜中的箭头处(小鼠好可怜T_T), 10天之后在本来没有血管的角膜中观察到了以注射点辐射的大量新生长的血管(A),而其他对比试验则很少或没有观察到.


还有更牛的, 外面接一个IKVAV五肽,这个序列被证明有利于神经祖细胞突触生长,对于神经祖细胞分化再生是至关重要的,因此这种纳米线有修复受损中枢神经的作用.他们的实验表明神经受损的小鼠(好可怜T_T)注射这种纳米线后运动能力有一定恢复[29].


以上三个例子都是用这种超分子纳米线作为基体,通过更换单体分子末端的基团控制纳米线表面的基团,从而让纳米线有了不同的功能. Stupp组还有更多的相关后续研究,有兴趣可自行查阅(其实是我编不下去了2333...医学的东西我真的懂得不多,再写就要露馅了 = = )
==============总结分割线=================
以上Stupp的工作是超分子研究一个非常典型和成功的体系，从早年的现象研究(2000年之前) 开始，有目的性的设计一个超分子体系(2001年前后)，得益于该体系的合成便捷性（可用多肽固相合成）和功能衍生化（替换亲水末端基团），在之后十多年对其进行了详尽的基础研究和应用研发(2001年之后)。这种以超分子自组装（
Supramolecular assembly）的方式制备材料的方法通常称为bottom up （
Top-down and bottom-up design），即通过巧妙的设计分子结构让分子相互识别自发形成有序的结构从而得到某种功能材料的方法。
10年前Science创刊125周年的时候提过目前科学关注的125个问题，其中“化学自组织能达到何种程度”位列最重大的二十五个问题之一[30], 个人认为符合目前超分子化学的研究方向，人们已经不再满足于早年的研究小分子间非共价相互作用，而着眼于让所设计的分子能自发的多级组织成有序结构，实现所期望的功能。个人认为这是一个非常有挑战性的问题，也希望以后能在这方面添砖加瓦。
=======终于挤完了========

References:

[1]Functional Supramolecular Polymers
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Samuel_I._Stupp
[3]Supramolecular Materials: Self-Organized Nanostructures (当期Science封面)
[4]Molecular Manipulation of Microstructures: Biomaterials, Ceramics, and Semiconductors
[5]Semiconducting superlattices templated by molecular assemblies
[6]Self-Assembly and Mineralization of Peptide-Amphiphile Nanofibers
[7]Supramolecular Nanotube Architectures Based on Amphiphilic Molecules
[8]The internal structure of self-assembled peptide amphiphiles nanofibers    -    Soft Matter    (RSC Publishing)
[9]Probing the Interior of Peptide Amphiphile Supramolecular Aggregates
[10]Peptide Amphiphile Nanofibers with Conjugated Polydiacetylene Backbones in Their Core
[11]Peptide-amphiphile nanofibers: A versatile scaffold for the preparation of self-assembling materials
[12]Intermolecular Forces in the Self-Assembly of Peptide Amphiphile Nanofibers
[13]A Templating Approach for Monodisperse Self-Assembled Organic Nanostructures
[14]Self-Assembly of Giant Peptide Nanobelts
[15]Quadruple Helix Formation of a Photoresponsive Peptide Amphiphile and Its Light-Triggered Dissociation into Single Fibers
[16]Molecular Simulation Study of Peptide Amphiphile Self-Assembly
[17]http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18774605
[18]Self-Assembly Combining Two Bioactive Peptide-Amphiphile Molecules into Nanofibers by Electrostatic Attraction
[19]Coassembly of Amphiphiles with Opposite Peptide Polarities into Nanofibers
[20]Modulation of Fluorescence through Coassembly of Molecules in Organic Nanostructures
[21]Self-assembly of peptide amphiphiles: From molecules to nanostructures to biomaterials
[22]A Self-Assembled Nanofiber Catalyst for Ester Hydrolysis
[23]Semiconductor-Encapsulated Peptide−Amphiphile Nanofibers
[24]Conducting Polymers Confined Within Bioactive Peptide Amphiphile Nanostructures
[25]Self-assembling peptide scaffolds for regenerative medicine    -    Chemical Communications    (RSC Publishing)
[26]25th Anniversary Article: Supramolecular Materials for Regenerative Medicine
[27]Hybrid bone implants: Self-assembly of peptide amphiphile nanofibers within porous titanium
[28]Heparin Binding Nanostructures to Promote Growth of Blood Vessels
[29]Selective Differentiation of Neural Progenitor Cells by High-Epitope Density Nanofibers (2004年Science,目前被引1400+次)
[30]How Far Can We Push Chemical Self-Assembly?