基因技术在今后一百年的发展，可能会在哪些领域、哪些方面取得突破性进展和实际应用？

青草

基因技术在今后一百年的发展，可能会在哪些领域、哪些方面取得突破性进展和实际应用？
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分子诊断是应用分子生物学方法，通过检测受检个体或其携带病毒、病原体的遗传物质的结构或含量的变化而做出诊断的技术。其检测对象主要为核酸和蛋白质，以核酸分子为主，相比于发展成熟的免疫诊断、生化诊断等技术，分子诊断处于快速成长期，是体外诊断（InVitro Diagnosis,IVD）领域发展最快的细分领域，具有检测时间短、灵敏度更高、特异性更强等优势，被广泛应用于传染性疾病、血液筛查、遗传性疾病、肿瘤伴随诊断等领域。
分子诊断技术的发展经历了四个阶段：
（1）第一阶段：20世纪80年代基于核酸分子杂交技术的遗传病诊断；
（2）第二阶段：20世纪90年代聚合酶链式反应（PCR）的问世将分子诊断技术推向更精准、更高效的阶段特别是发展到第二代的荧光定量PCR（qPCR）和第三代的数字PCR（dPCR）；
（3）第三阶段是基于基因芯片的多指标、高通量基因检测；
（4）第四阶段是基于基因测序技术在NIPT（无创产前诊断）、遗传性肿瘤筛查及肿瘤精准治疗等方面的应用。




国内分子诊断起步较晚，发展速度高于全球。在精准医疗、个性化用药等需求推动下，分子诊断技术在全球得到飞速发展，根据火石创造数据显示，2013-2019年全球分子诊断市场规模由57亿美元增长至113.6亿美元，年复合增长率为12.18%，主要市场玩家包括罗氏、雅培、西门子、强生等。国内分子诊断虽然起步较晚，但在消费升级、政策扶持以及资本青睐等多重因素推动下，已经由产业导入期步入成长期。2013-2019年，我国分子诊断市场规模由25.4亿元增长至约132.1亿元，年复合增长率达到31.63%，虽然仅占全球市场规模的16.86%，但是增速约为全球增速的2.6倍，主要企业包括达安基因、凯普生物、华大基因、贝瑞基因、艾德生物等。




分子诊断领域主要包括PCR（qPCR和dPCR）、二代测序技术（NGS）、荧光原位杂交（FISH）、基因芯片等，其中PCR是目前应用最成熟、市场份额最大的技术平台，在国内分子诊断中市占率为40%，在国内获批的分子诊断产品中，基于PCR技术的超过90%。与杂交技术和测序技术相比，PCR技术主要优势在于高灵敏度、易于推广，主要局限在于检测位点单一且已知，多重基因联合检测时可涵盖的基因数量受限，目前已经发展到第三代数字PCR（dPCR），短期内仍将是分子诊断主流技术平台；测序技术发展迅猛，虽然市占率较低但市场增速最快，其中二代测序技术NGS（高通量测序）是目前测序领域应用最广泛的技术，已经成为许多序列变异分析与科研应用的主要选择，但由于实验操作复杂、成本高等原因，在临床应用中仍处于起步阶段，应用前景广阔。
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FISH是一种利用非放射性的荧光信号对原位杂交样本进行检测的技术，主要用于指导肿瘤靶向药物使用、肿瘤预后、肿瘤疾病分型诊断等领域，是检测HER-2基因状态的金标准，目前在大多数省份和地区已经纳入医保。FISH全称荧光原位杂交技术，原理是利用已知的DNA变异序列，与被检测的样本DNA序列杂交、互补配对，从而发现样本DNA的异常情况，主要用于了解基因或染色体是否发生扩增、缺失、融合或断裂，检测样本来源广泛（组织、脱落细胞、羊水、血液、骨髓等），且不仅限于新鲜样本，2-3年的石蜡样本都可以检测；同时，FISH检测成本较低而且在大多数省份和地区都被纳入医保范畴。FISH应用最多的场景是DNA扩增检测，《2014年NCCN乳腺癌临床实践指南》和《乳腺癌HER2检测指南2014版》均指出FISH是检测HER2基因状态的“金标准”，目前Roche、Abbot等研发的HER-2扩增检测试剂盒已获得FDA批准。




基因芯片技术又称DNA微阵列技术，是将大量已知DNA序列做成探针，集成在同一芯片上与标记样品分子进行杂交，从而获得样本序列信息，可以实现对大量目标基因同时进行检测，具有成本相对较低（比如微基因的WeGene检测套件仅599元）、检测效率较高的优势，主要应用于消费级基因检测、病毒分型、耐药突变位点检测、遗传基因和肿瘤基因检测等领域。相比基因芯片产业在发达国家的高速发展，我国基因芯片行业市场尚处于起步阶段，代表企业包括赛乐奇、博奥生物、百奥科技、达安基因等，目前获批的基因芯片诊断试剂盒主要应用在HPV病毒基因分型、乙肝病毒基因分型和耐药突变位点检测、肿瘤基因突变等领域，获批的基因芯片相关仪器较少。在国家相关政策和终端需求不断扩大的推动下，我国基因芯片技术已经进入产业化探索阶段，根据沙利文数据显示，中国基因芯片行业市场规模从2014年的35亿元增长至2018年的95.1亿元，年复合增长率为28.4%。




PCR（聚合酶链式反应）是指利用DNA聚合酶（如Taq DNA聚合酶）在体外条件下，催化一对引物间的特异DNA片段合成的基因体外扩增技术。PCR是生物体外的特殊DNA复制，最大的特点是能将微量的DNA大幅扩增。以实时荧光PCR技术为例，通过PCR技术进行分子诊断的主要流程包括：
1.核酸的提取和纯化：使用核酸提取试剂从病毒、细菌等中提取出DNA；
2.核酸在引物约束下特异性的PCR扩增：在提取的DNA中加入扩增需要的反应液（酶、复制需要的原料、引物等），在PCR仪中完成扩增过程；
3.扩增产物的检测：通过荧光标记法检测DNA含量，从而判断病毒DNA含量，给出诊断结果。




PCR技术最大的特点就是灵敏度高、特异性好、及时方便，在基础研究以及医学诊断、法医学和农业科学等各大领域应用广泛。在临床诊断中，PCR技术具有诸多优势：灵敏度高，靶细胞检出率可达1/100万，病毒检测灵敏度≥3RFU，最小细菌检出率为3个，检测样本纯度要低，仅需DNA粗提取；扩增反应在2-4小时内完成，使用简便、快捷。作为临床诊断的“金标准”技术，PCR广泛应用于血站核酸检测、疾控核酸检测、临床核酸检测等领域，其中，在传染病诊断和血筛检测中，PCR技术能缩短诊断的“窗口期”并且可以定量对病原体进行检测，相比于传统的免疫诊断方式，具有不可替代的优势，基于PCR技术的分子诊断是医院对传染病诊断的“金标准”。
PCR经过三代技术更迭，精确度和灵敏度不断提高。PCR技术最早由穆勒于1985年发明，经历了第一代定性PCR、第二代定量PCR和数字PCR三代技术迭代，其中第二代定量PCR包括荧光定量PCR（qPCR）以及在其基础上分化出来的ARMS（突变扩增阻滞系统）和HRM（高分辨溶解曲线）。三代技术的主要差异如下：
第一代定性PCR技术：采用琼脂糖凝胶电泳对PCR扩增产物进行分析，存在交叉污染、检测耗时长、只能做定性检测等缺点，目前处于衰退期，已基本被淘汰；
第二代荧光定量PCR（qPCR）技术：qPCR在一代定量PCR的基础上引入荧光探针标记法从而实现定量检测，目前发展最成熟、应用最广泛、临床普及率高，为现阶段主流应用平台，正处于从成长期向成熟期过渡的阶段，市场增速在20%以上；
第三代数字PCR（dPCR）技术：dPCR是在PCR原理的基础上利用芯片和荧光检测技术进行核酸绝对定量检测。芯片技术是dPCR的核心工艺，利用对样品进行分液处理进而实现“单分子模板PCR扩增”，达到定量检测的目的，具有更高的精确度和灵敏度，目前处于导入期，市场增速在10%-15%。




qPCR（荧光定量PCR）是目前应用最成熟、临床应用最广泛的技术平台。qPCR在国内外均为分子诊断临床应用最广泛的技术平台，尤其是在感染性疾病（病毒性肝炎、性病和其他病菌/病毒类等）和肿瘤伴随诊断领域，目前仍以qPCR技术平台为主。据不完全统计，截至2020年5月11日，国家药监局共批准了806个PCR类产品，其中荧光定量PCR（qPCR）产品占比高达85.11%。在伴随诊断领域，NMPA获批的伴随诊断产品中有60%都是基于qPCR技术，而FDA批准的39个伴随诊断产品基于qPCR技术的产品占比也高达38.46%（15个）。




国内PCR行业竞争激烈，不同细分领域龙头效应显著。二代PCR技术门槛相对较低，国内获批的PCR检测产品数量多、竞争激烈，主要企业包括达安基因、艾德生物、凯普生物、之江生物、硕世生物、透景生物、圣湘生物等。从获批的PCR检测试剂盒数量维度看，达安基因拥有38种基于qPCR技术的检测试剂盒取得NMPA的批文；从不同细分应用领域维度看，各家产品线重合度较高，尤其是优生优育、性传播疾病、HPV检测等领域竞争激烈，但艾德生物、凯普生物、亚能生物凭借多年在不同细分领域的先发优势、技术积累以及渠道优势等分别在伴随诊断、HPV检测、地中海贫血检测领域处于绝对领先地位，其中凯普生物在HPV检测领域占据1/3市场份额，艾德生物在PCR伴随诊断领域具有绝对领先优势。
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第三代数字PCR（dPCR）：应用前景广阔，未来发展趋势
和qPCR相比，dPCR优势包括：灵敏度高（可以达到单个核酸分子）、无需标准曲线或参照基因进行对比来测量核酸量、适合环境复杂样品的检测、能够有效区分浓度差异微小的样品。dPCR在国内尚处于起步阶段，目前仅有南京科维思生物的HER2基因扩增检测试剂盒（数字PCR法）获批，在肿瘤伴随诊断、肿瘤早筛、传染病检测、NIPT、药物基因组学等领域具有较大临床应用潜力和优势。根据沙利文数据显示，中国dPCR行业市场规模从2013年的14.6亿元增加至2017年的72亿元，CAGR=29.2%，到2022年市场规模预计将达到266.6亿元。




国内政策利好+精准医疗需求双轮驱动数字PCR快速发展。数字PCR领域未来发展潜力巨大，主要驱动因素包括：
人口增长与老龄化：我国人口老龄化趋势导致肿瘤医药市场增长和体外检测需求增长，而数字PCR在肿瘤检测、传染病检测、遗传病等疾病检测上优势明显，医疗市场的扩容将进一步推动数字PCR的增长。
国内政策利好：根据国家科技部办公厅发布的《“十三五”医疗器械科技创新专项规划》，要求重点开发POCT检测、新型基因测序仪、随检全自动核酸检测系统、定量数字PCR等系统；
精准医疗与肿瘤治疗需求：精准医疗的基础在于个体化医疗，对致病突变检测和定量分析的精确性要求较高，亟需新一代PCR技术的应用，而数字PCR在这方面优势明显。


PCR技术更迭速度快，从传统的普通PCR到新兴的数字PCR，灵敏度不断提升。作为国内应用最为广泛的分子诊断技术平台，PCR具有灵敏度高、特异性好、使用方便等优点，广泛应用于感染性疾病病原体检测、肿瘤基因检测、血筛、遗传病检测等领域，占分子诊断市场规模的比例超过30%。第二代荧光定量PCR是目前PCR技术的主流，第三代数字PCR是未来发展方向，应用前景广阔。国内达安基因、艾德生物、凯普生物等是PCR技术领域的龙头企业，在传染病、HPV、伴随诊断等不同细分领域拥有绝对的竞争优势。
1.3 高通量测序（NGS）：引领分子诊断走向高端，应用前景广阔
测序技术更迭速度快，二代高通量测序（NGS）为市场商用主流。从1977年第一代DNA测序技术（Sanger法）发展至今，测序技术经历了第二代高通量测序（NGS）、第三代单分子测序技术和第四代纳米孔测序技术的发展变革，各代技术应用领域不尽相同，各有优缺点，目前处于三代技术并存的局面。第一代Sanger测序技术具有测序读长较长、准确率高的优点，但由于通量低、成本高等因素没有得到大规模应用；二代测序技术自2005年以来快速发展，凭借高通量、低成本、测序时间端等优势，在全球测序市场中仍占据主导地位；第三/四代技术在测序流程、测序时间和读长上进一步优化，在ctDNA测序、单细胞测序等也具有明显优势，是未来发展趋势，但目前由于错误率较高、分析软件不够丰富等原因，商用受到一定限制，未来随着技术的改善有望进入成熟应用阶段。




高通量测序技术（NGS）又称为下一代测序技术，是指通过模板DNA 分子的化学修饰，将其锚定在纳米孔或微载体芯片上，利用碱基互补配对原理，在DNA 聚合酶链反应或DNA 连接酶反应过程中，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读，一次性可完成几十万至上百万条序列的测定。NGS 技术可提供满足评估目标靶向基因所需的扩展性、速度和分辨率。可以同时对许多样本中的多个基因进行评估，如此便可运行多个独立的分析，从而节省时间并降低成本。另外，与范围更广的方法（如全基因组测序）相比，靶向基因测序生成的数据量更少，更易管理，因而分析起来更加轻松。




多因素驱动NGS市场高速发展。随着NGS技术进步和测序成本的降低、肿瘤医生和病人对NGS检测认知不断完善、测序服务对象和应用细分领域的拓展、企业间合作的增加，NGS有望迎来快速发展。根据美国Markets  and  Markets报告显示，预计全球高通量基因测序市场规模将从2019年的78亿美元增加至2025年的244亿美元，CAGR为20.9%。


NGS在NIPT领域应用最成熟，肿瘤早筛、个体化用药等前景广阔。与其他分子诊断技术相比，NGS技术具有通量高、准确度高、可以多重检测、所需样本量少等优点，在医学研究及临床检测中得到广泛应用和推广，主要包括无创产前检测（NIPT）、胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS）、遗传病诊断、肿瘤诊断和个性化治疗、致病基因检测、病原微生物检测等：
（1）无创产前检测（NIPT）：是NGS临床应用最为成熟的领域，国内NIPT检测价格大多在800-2400元之间，深圳、天津等地区已经将NIPT纳入医保，未来随着价格不断降低以及对NIPT认知度提升，渗透率或稳步上升。国内目前共10个基于NGS的NIPT检测试剂盒获批上市，其中华大基因和贝瑞基因先发优势明显，占据70%的市场份额，形成双寡头竞争格局。国外代表公司包括美国Sequenom、Natera、Verinata和Ariosa以及欧洲的LifeCodexx。
（2）胚胎植入前遗传学诊断/筛查（PGD/PGS）：PGD/PGS是指在辅助生殖过程中，对胚胎进行种植前的活检和遗传学分析，以选择无遗传学疾病的胚胎植入子宫。相比传统的FISH和PCR技术，NGS最大的优点在于它不仅可以检测胚胎的非整倍体，还能检测单基因遗传疾病，目前该领域仍处于探索阶段，国内仅有苏州贝康的胚胎植入前染色体非整倍体检测试剂盒（半导体测序法）于2020年2月获批上市，另外华大基因、中仪康卫、贝瑞基因、安诺优达等也在积极推进其胚胎植入前检测产品的上市。PDG/PGS在辅助生殖领域的应用价值越来越明显，未来随着测序成本降低和更多产品获批，市场需求有望持续扩大，或成为继NIPT之后NGS在生育健康领域新的“蓝海”市场。
（3）肿瘤领域：伴随诊断、肿瘤早筛和药物研发是NGS检测在肿瘤领域应用的三大场景，其中伴随诊断是当前肿瘤NGS检测最主要的应用领域（超过95%），2018年燃石医学拿到“国内肿瘤NGS检测试剂盒第一证”，此后艾德生物、世和基因和诺禾致源的肿瘤NGS检测试剂盒相继获批。根据灼识咨询报告显示，在中国NGS癌症治疗方案提供商市场的医院细分市场中，按检测患者人数计，燃石医学2019年市场份额达到79.9%，先发优势明显。在肿瘤早筛领域，目前主流技术液体活检仍存在一定局限性。
（4）感染性疾病病原体检测：在病原微生物检测方面，NGS检测具有独特的优势，不受限于传统PCR技术需要利用已知物种的DNA序列设计PCR引物探针，可实现对未知的疾病相关的微生物快速鉴定，目前已经成功应用于H1N1病毒基因组的发现和结核杆菌分子分型等。但目前NGS在微生物领域应用仍处于方法学的标准品验证阶段，全球尚无该领域的检测试剂盒获批，应用前景值得期待。


分子诊断技术应用场景多样化，不同技术各有优势。在实际应用中，针对每种特定的应用场景，往往需要综合考虑患者治疗过程、不同癌症的采样方式和病例组织形态、患者身体状况和经济水平等因素来决定使用哪种诊断手段。不同平台各有优势，未来3-5年呈现长期共存、相辅相成的局势，以不同突变基因和突变类型为例：
（1）HER2扩增或过表达：对HER2基因表达的检测办法可以采用FISH、IHC、CISH等，一般来说，实验室首先采用IHC方法进行HER2蛋白检测，如果检测结果为2+，则使用FISH技术进行HER2基因检测确认；
（2）染色体片段微缺失微重复（CNV）：基因芯片技术对片段微缺失微重复（CNV）具有较好的检验结果，而目前测序较难对CNV 进行准确的检测；
（3）ALK基因扩增和ROS1基因融合：FISH是目前使用的主流技术。


一些特定基因检测往往需要结合多个诊断手段，提高检测准确率。以ALK基因检测为例，根据《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，Ventana-D5F3 IHC、FISH、RT-PCR、NGS四种技术均可用于ALK 基因融合检测，但没有一种方法可以保证100%准确率，在检测时需要根据具体情况结合多个技术以避免出现漏检、错检的问题。




NGS近些年发展迅速、异军突起，广阔的市场应用前景吸引大量企业争相入局，叠加资本市场季度青睐，NGS迎来井喷式发展，市场普遍认为NGS终将会取代以PCR为主导的传统分子诊断技术平台，企业布局NGS一定比PCR更具有未来。但根据我们的观察和分析，我们认为PCR技术和NGS技术优势互补，分别满足不同场景的临床检测需求，将在相当长的一段时间内优势互补、共同发展。
对于基因突变原理已知并具有相应靶向药物的疾病而言，使用伴随诊断产品是不可或缺的步骤。肿瘤形成的主要原因为基因突变，而对于不同的突变原理，治疗方式也不尽相同，因此在治疗之前对基因突变类型的诊断就成为靶向治疗的必须步骤，目前海外临床用药指南中均已将伴随诊断列入其中，要求靶向用药必须伴随精准的基因检测。未来随着国内靶向药物的不断上市和新药研发的不断推进，伴随诊断行业也将乘势快速增长。


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队长是我

生物机器人和人类永生。

大力水手

瞎憧憬一番。
应该要不了一百年，未来几十年内与人们生活息息相关的生老病等领域都会被彻底改变。
首先说“生”。辅助生殖（比如我们已经大量运用的体外受精）将解决很多人“生”的问题。另外，我不知道未来会不会出现定制婴儿（伦理道德和法律都可能会禁止），但是产前诊断技术的成熟与普及，极大降低甚至消除了遗传病。这些变化看起来没有那么高大上，但确确实实可以提高无数家庭的生活质量。
在来说“老”的问题。这个问题不好说，因为现在我们对衰老的认知还很不清楚。我们现在连人类寿命是否有上限（有人说在120岁左右）都还存在极大争论。所以未来存在怎样的突破现在也不好说。
最后说“病”的问题。这应该是很多人最憧憬，未来发展最快的领域之一吧。糖尿病等代谢类疾病未来能够得到完全控制，让患者可以正常带病生活而不影响预期寿命。甚至有机会找到逆转这些疾病的治疗方法。器官的自体移植可能能够解决。再就是各种与基因突变相关的疾病（不包括遗传病，因为已经被消灭……），比如肿瘤等可能能够得到根治，或者至少能够很好的让患者带病正常生活很多年。
除了人类健康方面，食物的来源可能会多样化，粮食危机能够得到彻底解决。嗯，不管愿不愿意，广义的转基因食物可能会成为未来食物的主要开源。
嗯，暂时就想这么一点点。

同花顺

生物制药技术会突破性发展，一百年内，基因技术将有望治愈艾滋病，将常见癌症变为慢性病。人类的寿命将提高，有望平均过百岁。
医学方面，通过保存人类脐带血来保证一定存活量的干细胞来培育可移植器官，完全没有排异性，会作为高端医疗的一项。
粮食作物方面会大规模应用，会培育出更多含糖分，蛋白质含量高的农作物，可以地下培育，甚至不需要或者少需要阳光参与。
个人认为不会存在人类基因定制改造之类的情况，以目前人类的基因知识来看，那属于伪科学。

清风寡欲

基因技术本质上蕴含着无限的可能性，但这种无限可能性中，又蕴含着人类的自我毁灭自我的可能性！哲学就应该走在自然科学前面，才是最完美的世界。