合成生物学的发展情况如何？有哪些成果？

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合成生物学的发展情况如何？有哪些成果？
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大力水手

19世纪下半叶以来, 生命科学研究领域每50年左右便竖起一座里程碑, 包括孟德尔遗传定律(1886年)、摩尔根的染色体遗传学说(1909~1928年)、沃森和克里克构建的DNA双螺旋结构模型(1953年)以及人类基因组计划(1990~2003年)。 人类基因组计划的完成推动生命科学进入组学(∼omics)和系统生物学时代。而系统生物学与基因技术、工程科学、合成化学、计算机科学等众多学科交叉融合, 又催生和振兴了合成生物学. 作为一门典型的新兴和汇聚科学领域, 合成生物学的影响力在21世纪以来迅速上升. 它被喻为认识生命的钥匙、改变未来的颠覆性技术。
合成生物学(synthetic biology)是一门汇集生物学、基因组学、工程学和信息学等多种学科的交叉学科，其实现的技术路径是运用系统生物学和工程学原理，以基因组和生化分子合成为基础，综合生物化学、生物物理和生物信息等技术，旨在设计、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化过程，以构建具有生命活性的生物元件、系统以及人造细胞或生物体。合成生物学(Synthetic Biology)是一门结合了生命科学观察分析方法和工程学设计思维的学科，使人类通过工程方法设计、改造甚至从头合成有特定功能的生物系统。
一、背景与历史
“Synthetic biology”一词最早由法国物理化学家Stephane Leduc于1911年在其所著的《生命的机理》(The Mechanism of Life)一书中首次提出，在该书中其试图利用物理学理论解释生物起源和进化规律，认为“构成生物体的是其形态”，并归纳为“合成生物学是对形状和结构的合成”。
实际上，合成生物学技术的理论和技术基础直到20世纪中期才开始逐步建立。1953年，詹姆斯·杜威·沃森(James Dewey Watson)和弗朗西斯·克里克(Francis Crick)发现了DNA双螺旋结构。1958年，克里克提出遗传的“中心法则”，阐明了遗传信息构成和传递的规律。1966年，遗传密码解析完成。1970年，限制性内切酶被发现（同年逆转录酶也被发现）使体外进行DNA操作成为可能。DNA双螺旋结构的发现、遗传密码的破译、限制性内切酶的发现、PCR技术的发明等一系列重大分子生物学成就, 催生了基因工程技术，也正式开启了合成生物学的大门。1980年，Barbara Hobom开始使用“合成生物学”这一概念来表述基因重组技术。


合成生物学真正被广泛关注始于21世纪初，一系列颠覆性成果在这个阶段陆续发布。
2000年, 波士顿大学Collins团队受噬菌体λ开关和蓝藻昼夜节律振荡器的启发, 设计合成了双稳态基因网络开关; 普林斯顿大学Elowitz和Leibler基于负反馈调控原理设计了基因振荡网络.
2002年, 纽约州立大学石溪市分校Wimmer团队通过化学合成病毒基因组获得了具有感染性的脊髓灰质炎病毒-人类历史上首个人工合成的生命体。
2010年, 美国Venter团队宣布首个“人工合成基因组细胞”诞生. 他的团队设计、合成和组装了1.08Mb的支原体基因组(JCVI-syn1.0), 并将其移植到山羊支原体受体细胞中, 产生了仅由合成染色体控制的新支原体细胞。
2014年，美国Scripps研究所Romesberg团队设计合成了一个非天然碱基配对: X和Y, 并将它们整合到大肠杆菌基因组。这意味着在控制条件下, 未来的生命形式有无限种可能。


二、全球政策动态
合成生物学作为21 世纪生物学领域催动颠覆性创新和学科交叉融合的前沿代表，受到各国政府、学术界、产业界的高度关注。2010 年6 月，中国科学院与中国工程院、英国皇家学会与英国工程院、美国科学院与美国工程院( 简称“三国六院”) 在伦敦达成共识，拟定在2011—2012 年，分别在英国、美国和中国召开3 次合成生物学研讨会。
“三国六院”会议总结报告提到: 与之前的其他研究学科不同, 合成生物学有可能绕过不太可预测的进化过程, 开创一种新的、动态的处理生物系统的方法。合成生物学家希望设计和建造的工程生物体系具有自然系统中尚不存在的能力, 这种能力最终可能被用于生物制造、食品生产和全球健康。 同等重要的是, 合成生物学作为一个科学和工程领域, 它提出了技术、伦理、监管、安全、知识产权和其他问题, 这些问题将在世界不同地区得到不同的解决。
2.1、美国。
美国农业部(USDA) 早在2006 年就开始支持合成生物学领域的相关研究，随后国家科学基金会(National Sanitation Foundation, NSF)、国立卫生研究院(National Institutes Of Health, NIH)、能源部(Department of the Environment, DOE)、国防部(Department of Defense, DOD) 等也开始支持合成生物学的基础研究、技术开发和研发中心的建立[2-3]。这些布局的跨学科特征明显，例如，作为美国合成生物学领域最重要的资助机构，国防部高级研究计划局(Defense Advanced Research Projects Agency, DARPA) 资助的生命铸造厂项目不仅发展标准化工具与平台，还用以开发高价值的新型工程化材料。此外，一些基金组织、风险投资集团和企业也积极参与和支持合成生物学项目，并促进其转化应用。近年来，美国研究机构与企业联合，通过发布各类合成生物学路线图，提出颠覆性的创新思路和目标，进一步引导合成生物学领域的跨界合作，例如，美国半导体研究联盟(SRC)2018 年发布的《半导体合成生物学路线图》，提出基于DNA 的大规模信息存储等5 个领域未来15年的发展目标和方向2019—2021 年，美国工程生物学研究联盟(EBRC) 相继发布的《工程生物学：下一代生物经济的研究路线图》、《微生物组工程：下一代生物经济研究路线图》、《工程生物学与材料科学：跨学科创新研究路线图》，提出了工程生物学与材料科学和微生物组工程未来10~20 年的关键技术领域，指明了跨学科创新研究与应用的发展方向。
2.2、英国。
英国皇家工程院(Royal Academy of Engineering, RAE) 2009 年发布的《合成生物学：范围、应用和启示》报告[8] 强调国家战略规划的重要性。英国生物技术和生物科学研究理事会(BBSRC)、英国工程和自然科学研究理事会(EPSRC) 等机构针对合成生物学领域相继开展了系列战略研究和科研资助。2012 年，英国商业、创新与技能部(BIS) 发布《英国合成生物学路线图》，明确了面向2030 年英国合成生物学的发展路径，提出了基础科学与工程、负责任的研发与创新、用于商业的技术、应用与市场、国际合作5 个核心主题。在BIS 支持下，英国专门成立了合成生物学领导理事会(SBLC)。2016 年，SBLC 又推出“英国合成生物学战略计划”，提出在2030 年实现英国合成生物学上百亿欧元市场的目标。路线图和战略计划是英国合成生物学发展的重要保障，大力支持了新的合成生物学研究中心以及创新和知识中心的建立。


2.3、中国。
2008—2021 年，以“合成生物学”为主题的香山会议举办了4 次。2008年会议(第322次)首次讨论了合成生物学的背景、进展和展望。2014年会议(第510次)讨论了合成生物学与中药。2017年会议(第552次)为国家设立合成生物学重点专项提供了重要思路。
国家重点基础发展研究计划( “ 9 7 3 计划” )(1997~2019), 主要支持国家重大需求驱动的基础研究和重大新兴交叉科学前沿领域. 2010年开始, 在生物催化与生物转化研究方向的基础上, 启动部署“合成生物学”专题研究. 5年连续安排了10个项目。

项目名称	首席科学家	立项年份
人工合成细胞工厂	马延和	2011~2015
光合作用与人工光合叶片	常文瑞	2011~2015
新功能人造生物器件的构建与集成	赵国屏	2012~2016
微生物药物创新与优产的人工合成体系	冯雁	2012~2016
用合成生物学方法构建生物基材料的合成新途径	陈国强	2012~2016
抗逆元器件的构建和机理	林章凛	2013~2017
合成微生物体系的适配性	张立新	2013~2017
微生物多细胞体系的设计与合成	元英进	2014~2018
合成生物器件干预膀胱癌的基础研究	蔡志明	2014~2018
生物固氮及相关抗逆模块的人工设计与系统优化	林敏	2015~2019

过去10 年，我国许多高校和科研机构在合成生物学实验室和研究中心等科研基地建设上都有相关举措，其中比较集中的是上海、天津和深圳。2008 年成立的中国科学院合成生物学重点实验室是我国最早的合成生物学研究机构，随后上海交通大学成立微生物代谢国家重点实验室。2015 年，上海地区高校、研究机构和企业自发组建上海合成生物学创新战略联盟，旨在发展协同攻关的战略网络。天津大学牵头的合成生物学前沿科学中心与中国科学院天津工业生物技术研究所牵头的国家合成生物技术创新中心是天津市的两大合成生物学重要基地，分别针对前瞻性基础研究与生物技术应用转化两大方向。深圳市从2017 年开始致力于打造覆盖多层级的综合型研究机构，并建设了国内首个合成生物研究重大科技基础设施。
三、市场空间
近年来，合成生物学及其应用频繁出现在人们视线中，深刻影响着化工、食品、消费品、能源、医疗健康和农业等领域的发展，并创造了巨大的社会和经济价值。例如，利用微生物细胞工厂生产化学品、材料、燃料、植物天然成分和替代蛋白；将细胞传感器用于临床医学、环境和食品监测；通过细菌、细胞来治疗疾病和帮助作物增产等。未来，基于合成生物学能按照特定目标进行理性设计、改造乃至重新合成生物体系的特点，合成生物学将不断拓展应用的新边界。
2018 年，美国生物技术创新组织(Biotechnology Innovation Organization，BIO)在《可再生化学平台构建生物经济》报告中测算了16个国家100家公司对生物基经济快速增长的贡献值。报告显示，这些公司在工业生物技术、生物燃料、可再生化学品、酶和生物基材料等领域对全球经济贡献的价值超过 3 552 亿美元
麦肯锡全球研究院在 2020 年5 月发布的《生物革命：创新改变经济、社会和人们的生活》研究报告中通过400 个应用案例的分析，从人类健康和机能、农业、水产养殖和食品、消费品和服务、材料和能源等方面阐述了合成生物学及相关生命科学技术进步带来的经济影响。报告提到全球经济活动中 60% 的物质产品可由生物技术进行生产，包括1/3 来自天然生物的材料和 2/3 非生物来源的材料；合成生物学技术在未来的 10～20 年中，每年将为全球带来 2～4 万亿美元的直接经济效益。


美国市场调查公司 BCC Research2020 年发布的《合成生物学：全球市场》报告数据显示，2019 年由合成生物学直接驱动的全球市场规模已达 53.19 亿美元，预计到 2024 年可达 188.85 亿美元，2019—2024 年的复合年增长率(Compound Annual Growth Rate，CAGR)可达28.8%。
从全球范围内不同领域市场规模来看，与医疗健康相关的应用主导了合成生物学行业的商业化，而在食品、农业、消费品以及化工领域，孕育着重要的市场机遇，相关细分市场空间正在以高 CAGR 的水平增长。
四、产业链分析
合成生物学产业生态覆盖面庞大，不同技术和产业落地方向多元。按照上中下游区分，合成生物学上游指包括DNA/RNA 合成、测序与组学，以及数据相关的合成生物学底层技术、产品和服务；中游是对生物系统和生物体进行设计、开发的技术平台；下游是涉及人类衣食住行方方面面的应用开发和产品落地。


4.1、上游底层技术与软件：
DNA/RNA 的编辑、合成和组装技术是合成生物学产业的基础。自 2003 年人类基因组计划实施以来，DNA 测序成本的下降速率已经突破了电子工程中经典的“摩尔定律”。2019年，人类个体全基因组测序的价格已低于 1 000美元，并且这一价格有望在未来 10 年内降至100 美元以下。测序的成本下降和通量提升带动了生物数据的大量产生。除基因组信息外，转录组、代谢组等组学技术的发展，促进人们对细胞内分子和系统网络的深入了解，以及设计生物系统的能力提升。
据 BCC Research 统计，到 2024 年，DNA读写和编辑应用的全球市场将从 2019 年的 170亿美元增长到 431 亿美元[12]。DNA 合成领域的明星公司 Twist Bioscience成立于 2013 年，该公司开发的基于硅芯片的 DNA 合成技术，不仅大幅度提升了 DNA 合成通量，而且呈数量级地缩减了化学试剂的用量，为客户提供包括寡核苷酸文库等 DNA/RNA 合成产品。另一家美国公司 Synthego基于生物信息学、机器学习和自动化，开发了一套自动化合成 RNA 的系统，用于打造CRISPR 工具包和 sgRNA 文库，以服务制药行业的客户。Synthego 的核心产品之一是 CRISPR Revolution——在自动化实验室中实现快速、高精准度的 sgRNA 合成，其成本比常规的合成方法降低 80%。同时，借由算法优化的 sgRNA可使细胞内基因编辑效率高达 90%。
国内的 DNA 合成服务也不断有优秀国产企业涌现。有“国内 DNA 制造第一股”之称的苏州泓迅生物自主研发了 Syno®1.0～Syno®3.0 三个 DNA 合成平台，并依托这三个平台开发了进一步的生物技术转化及应用平台——泓迅“GPS”平台，联合分析基因型(Genotype)、表型(Phenotype)和人工合成型(Synotype)，从而高效地服务于人源化抗体库构建、基因工程疫苗开发、工业酶优化、染色体/基因组的合成、分子辅助育种以及 DNA信息存储的技术开发等下游科研需求。2018 年成立于上海的迪赢生物致力于“新一代 DNA 合成技术、NGS 的全面解决方案”的创新，研发出了具有自主知识产权的 Micropore 高通量 DNA 合成平台和 QuarXeq双链 RNA 探针捕获技术。
除核酸合成、测序、组学外，还有一些公司着重于开发生产力工具和软件类产品。这些公司针对不同领域的研发所打造的软件产品可以帮助科学家和企业高效管理 DNA 信息、实验室硬件和实验流程等，从而提高研发效率。其中，较具代表的公司包括美国的 Benchling和英国的 Synthace。
4.2、中游合成生物构建平台
合成生物平台类公司，扮演了“生物基解决方案”设计师和开发者的角色。
美国公司 Ginkgo Bioworks成立于 2008年。Gingko Bioworks 依靠其自动化的菌株开发工程、蛋白质工程和发酵工程平台，能够高通量开发和评估微生物菌株，为客户提供基于微生物菌株的解决方案。Gingko Bioworks 的自动化平台每月可执行超过 15 000 项自动化实验任务，测试数千种微生物设计，避免了人工实验的重复工作。


国内也有以杭州恩和生物和杭州衍进科技为代表的平台型公司。其中，恩和生物侧重开发自动化、高通量的工业生物研发平台，其品类涵盖医药、化工、食品等多个领域。2020 年 9 月，恩和生物宣布完成了1 500 万美元的 A 轮融资，并在 2021 年 3 月获得来自国际化工巨头巴斯夫的战略投资。
一些行业领先的平台类公司除了为客户提供研发服务外，还在寻求使用场景的延伸，纷纷推出落地产品。Amyris 是合成生物学领域第一家在纳斯达克上市的企业。成立之初从事抗疟药物青蒿素及其他萜类化合物生产。经过长期的产业探索，Amyris 逐渐成长为在化工和燃料行业颇有影响力的法尼烯和长链碳氢化合物生产商。如以人工酵母生产角鲨烯，替代了鲨鱼肝油和高精度橄榄油的提取技术路线。此外，Amyris 也打造了一系列主打天然成分的美妆品牌。2020 年，Amyris 年销售额达到 1.73 亿美。美国的合成生物学明星公司 Zymergen利用自动化的高通量实验系统，短时间内构造出大量不同基因型的菌株。Zymergen 辐射全产业链布局，覆盖了最上游的生物基因数据、合成生物学研发自动化，到下游的材料科学以及材料设计、改性和加工聚合的各个环节。Zymergen 通过合成生物学的方法，利用从海洋微生物中分离的酶，合成了带有氟原子的二胺单体后，与日本住友化学株式会社合作开发聚合工艺，最终生产出Hyaline(聚酰亚胺薄膜)，聚酰亚胺是最常见的一种柔性屏材料，被广泛应用于电子产品中。
国内优秀企业代表是蓝晶微生物，蓝晶微生物的研发平台覆盖了分子结构设计、微生物菌株开发、小试与中试生产、材料改性加工等实现产品定制化开发所必需的全部环节。其主打的生物可降解材料产品——PHA (聚羟基脂肪酸酯)已完成了落地。此外，蓝晶微生物依靠自有研发平台，也在推进其他管线。如可有效缓解焦虑的功能饮料成分和补偿人体常见代谢缺陷的新型功能益生菌等。


4.3、合成生物学应用
4.3.1、健康与保健
合成生物学在医疗健康领域的应用广泛，涉及细胞免疫疗法、RNA 药物、微生态疗法、基因编辑相关应用、体外检测、医疗耗材、药物原材料等多方面。合成生物学技术应用于健康产业主要有两种思路：一种是对微生物进行设计和改造，使微生物可以生产某种药物分子，或其本身作为活性药物，实现治疗疾病的功能；另外一种是基于合成生物学的工程化思维和设计理念，对哺乳动物细胞进行改造，使其具备相应的功能，如用于器官移植、细胞治疗和疫苗生产等。比较常见的具体应用包括：利用 mRNA技术快速人工合成疫苗，利用基因编辑技术治疗遗传疾病，设计细胞行为和表型精确调控的免疫细胞治疗肿瘤，开发快速、灵敏的诊断试剂，改造微生物和合成人工噬菌体来治疗疾病，改造微生物生产医疗耗材和药物成分等。
（1）RNA药物
RNA药物分为寡核苷酸药物和 mRNA 药物。其中，寡核苷酸药物又可细分为 RNA 干扰(RNAi)、RNA 激活(RNAa)和核酸适配体(Aptamer)等类型。美国公司 Ionis 和Alnylam 是寡核苷酸方向比较有代表性的公司，德国公司BioNtech和美国公司Moderna则是mRNA 疗法方向比较有代表性的公司。在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)流行期间，mRNA 技术在快速开发疫苗方面的优势凸显，Moderna公司开发的mRNA-1273 在25天内完成了 COVID-19疫苗的序列设计和生产，并破纪录地用63天完成从序列设计到首个受试者给药。目前，该疫苗已于2020 年底获得FDA紧急使用授权。
（2）基因编辑
目前商用的基因编辑技术主要包括锌指核酸酶、转录激活因子样效应核酸酶和定期聚集的短回文重复序列(CRISPR)3 种类型。Emmanuelle Charpentier 等人创办的瑞士公司 CRISPR 主要研究 CRISPR/Cas9 基因编辑技术及其在 β 地中海贫血、血友病、杜氏肌营养不良症、囊性纤维化等疾病治疗中的应用。
美国公司Sangamo 专注于锌指蛋白技术的研究和商业化开发，是全球应用锌指蛋白技术的代表性公司，在血友病、血红蛋白病、中枢神经系统疾病和艾滋病等疾病方面均有管线布局。
张锋等人创办的美国公司 Editas Medicine 正在开发基于 CRISPR/Cas9 技术的基因组编辑平台，该公司在眼睛疾病、肌肉疾病、血液疾病、肺病、肝病和癌症等方面均有管线布局。


2015 年创立的异种器官移植公司 eGenesis利用 CRISPR 技术将猪开发为可行的人类器官移植来源。目前，eGenesis 正在将改造的基因工程猪的器官移植到非人灵长类动物(如猴子)身上，进行长达一年的跟踪观察，并计划于 2022 年底申请新药临床试验(IND)许可。eGenesis 的姊妹公司启函生物于 2017 年在杭州创立，并于 2021 年 3 月完成了 6 700 万美元的 A++ 轮融资，用以推进新型细胞治疗的研发。基于其科研团队在异种器官移植动物模型中积累的丰富经验，启函生物在未来将致力于寻找人体细胞中影响免疫排斥反应的基因，并通过编辑这些基因来提高细胞的免疫兼容性，实现低风险的同种异体细胞治疗。目前，启函生物正在应用这一方法，基于临床级 GMP 干细胞，研发用于临床试验的细胞治疗产品。
（3）免疫治疗
在细胞免疫疗法领域，嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T)、T 细胞受体基因工程化的T细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞和嵌合抗原受体 NK 细胞等多种类型的细胞疗法正呈百花齐放的态势。其中，CAR-T 疗法进展最为领先。全球范围内已有3款CAR-T疗法被美国FDA批准上市，分别为诺华公司研发的Kymriah以及吉利德公司旗下Kite公司研发的Yescarta和Tecartus。中国在细胞免疫疗法领域正快速崛起，南京传奇生物在 2020 年就中国首个自主研发的细胞疗法 LCAR-B38M CAR-T 向美国 FDA提交了上市申请。
（4）体外诊断
在体外检测领域，有不少公司正在研究和开发基于 CRISPR/Cas9 技术的病毒检测产品，代表性的公司有张锋等人创办的美国公司 Sherlock以及 Jennifer Doudna 等人创办的美国公司Mammoth。两家公司针对 COVID-19 病毒开发的检测试剂盒，均可以在 1 h 内提供检测结果。
（5）微生物疗法
基于合成生物学技术的细菌工程化改造为肿瘤治疗提供了全新的思路，细菌疗法因其具有良好的靶向性、较低的毒副作用，日益得到重视。早在200多年前，医生们就注意到了细菌感染有时会减缓肿瘤生长甚至将其根除。William Coley 医生将细菌灭活，制成了“科利毒素”（Coley’s toxins），最终成功治疗了超过1 000 名肿瘤患者，这种治疗方法的成功率居然与现代的癌症治疗方法不相上下。
利用合成生物学技术生产微生物药物的代表——美国上市公司 Synlogic通过合成生物学技术改造益生菌，从而开发新型的活性药物 SyntheticBioticTM。Synlogic 主要关注机能失调以及其他因素引起的疾病，同时也与罗氏、Ginkgo Bioworks等公司合作，开发罕见疾病、代谢疾病、自身免疫和炎性疾病以及癌症等疾病的合成生物药物。
在噬菌体疗法方向，以色列公司BiomX 正使用天然及合成的噬菌体治疗慢性疾病(如炎症性肠病)和皮肤病，该公司于 2019 年成功上市，是全球首家噬菌体疗法上市公司。
（6）药品成分与原料
美国公司 Antheia 通过酵母发酵来生产阿片类药物分子。随着法规的变革，美国的一些公司如 Demetrix 将目标瞄向了大麻素，目前正在利用改造后的酵母探索 100 多种大麻素的产业化生产。美国公司 Lumen 采用改造后的螺旋藻来生产口服抗体药及其他生物药，主要用于治疗艰难梭菌感染、诺如病毒感染和旅行性腹泻在内的胃肠疾病。
默克公司利用美国公司Codexis 的酶工程技术平台 CodeEvolver 为糖尿病药物 Januvia(Sitgaliptin)开发了一种新的合成方法。Sitgaliptin 结构中有一种立体构象胺，采用传统化学方法很难制造，需要重金属和高压环境。而默克公司通过 CodeEvolver 平台对节杆菌属的 R 选择性转氨酶进行了计算和定向进化，改造后的酶具有 27 个氨基酸突变，催化实现对映体过量百分数大于 99.95%。
4.3.2、食品
合成生物学在食品领域的应用包含肉类和乳制品、饮品、食品安全、调味剂和添加剂等多方面。CB Insights 的行业分析师估计，到 2040 年，全球肉类市场的价值可能高达 2.7 万亿美元。
美国食品药品监督管理局规定“植物肉产品”以植物蛋白、氨基酸等为制造原料，使得基于合成生物学的生物发酵成了生产人造肉原料的技术载体。在这一领域具有代表性的企业 Beyond Meat总部位于美国，并于2019 年上市。另一家头部企业 Impossible Foods于 2011 年创立，截至 2020年 8 月，已完成累计高达 15 亿美元的融资，估值 100 亿美元。这两家企业生产的人造肉均以植物为蛋白来源，此外添加了通过合成生物学技术改造的酵母生产的血红素，从而使人造肉的口感近似动物肉。目前，Beyond Meat 和 Impossible Foods 均已有人造肉产品面世，为肯德基、汉堡王、星巴克等品牌进行供应。


除了“植物肉”之外，另一种主流的人造肉是通过细胞培养技术，直接从动物干细胞中培育出人造肉。荷兰的食品科技公司Mosa Meat 在 2013 年通过细胞培养技术，从牛细胞中培育出世界上第一个人造牛肉汉堡。2021 年 2 月，该团队完成 8 500 万美元的 B 轮投资。美国公司 New Age Meats成立于 2018 年，旨在通过动物细胞培养技术生产猪肉，现有产品是人造猪肉香肠和饺子。2020 年 8 月，该公司宣布在 A 轮融资前又获 200 万美元种子轮增资。以色列细胞培育肉初创企业 Future Meat于2021 年 2 月宣布将每块人造鸡胸肉的成本降低至10 美元以下，并计划在未来 18 个月内，通过餐厅及零售渠道上市这款新品。
除了肉类替代品之外，合成生物学技术企业也在探索更多新型食品的可能性。科技公司Nature’s Fynd正在基于自研的发酵技术，利用从黄石国家公园野外发现的真菌培育各种食品，包括奶油、奶酪和肉饼等，并于 2021 年 2 月正式开放了菌类食品的预售。2021 年 7 月，Nature’s Fynd 宣布完成 3.5 亿美元的 C 轮融资，总资产已逾 5 亿美元。 CRISPR 食品技术公司 Pairwise在 B 轮融资中筹集到 9 000 万美元，用于利用 CRISPR 技术来改进不同类型的农产品，包括芥菜、浆果和樱桃等，并计划于 2022 年推出第一款基因编辑作物产品。2021 年 1 月，以色列食品技术初创公司Ukko 宣布获得了 4 000 万美元的 B 轮融资，旨在利用人工智能驱动平台，建立一个全面的过敏物的分子结构数据库，并基于此数据库设计不会引发免疫反应的蛋白质替代食物原有的过敏原，同时保留食物的营养功能和口味。
在饮品领域，美国公司 Endless West 通过使用天然植物和酵母提取物来替代传统酒品中含有的味道和香气分子，并将其与谷物酒精混调来生产新型酒品。相比于传统酒品，这些新型酒品无需经过漫长的发酵过程便可获得一样的口感和气味。
在食品安全、调味剂和添加剂领域，美国公司 Mars 正在与 Thermo Fisher Scientific 合作设计和生产一种能够中和黄曲霉毒素的酶，爱尔兰公司 Miraculex 和美国公司 Milis Bio 正在开发蛋白质甜味剂，瑞士公司 Evolva 的主要产品有生物法的香兰素、白藜芦醇、L-阿拉伯糖和甜菊糖苷等，中国公司爱普香料在生物法香料方面的主要产品有香兰素和乙偶姻。
4.3.3、农业
合成生物学在农业领域的应用主要涉及作物增产、牲畜和动物饲料及添加剂、害虫防治等方向。
在作物增产领域，包含植物作物增产和牲畜增产两个方向。拜耳与 Ginkgo Bioworks 于 2017 年成立了合资公司 Joyn Bio，并提供 1 亿美元的 A 轮融资。Joyn Bio 的主要项目是利用合成生物技术增强微生物为粮食作物提供氮营养物质的能力，以减少化肥的使用。另一家农业合成生物技术公司Pivot Bio自 2010 年在美国加州成立以来，融资总额达到6 亿美元。 已经率先研发出针对玉米作物的微生物固氮产品PROVEN——促使特定的微生物在作物根部释放氮。2020年，PROVEN被Nature子刊评选为6种正在改变世界的合成生物学产品之一。该微生物固氮产品在2020 年使用面积已经达到25万英亩。
在虫害防治领域，美国公司 GreenLight 致力于在农业和医疗领域开发高性能的 RNA 产品，其双链 RNA 喷剂产品可用于害虫、杂草和有害真菌的防治。美国公司 AgBiome 致力于将微生物群落用于植物遗传性状分析、生物农药研制，以及开发新型农作物保护产品。英国公司Oxitec 主要通过改造害虫基因，以及利用虫际传播来控制和减少害虫，从而避免害虫传播疾病和毁坏农作物。美国公司 AgriMetis 主要开发天然产物衍生的化合物来保护作物免受杂草、真菌和害虫的侵害。
在饲料产品领域，美国公司 Calysta 正在利用天然气和微生物发酵生产蛋白饲料。该产品可用于鱼类、牲畜及宠物营养的蛋白替代，且已经在多个国家获得批准使用。
在作物改良领域， 美国公司 D o w AgroSciences 已成功利用锌指核酸酶基因编辑技术将多种性状引入粮食作物。美国公司 Caribou正在利用基因编辑技术为猪、牛和其他家畜物种开发新的性状。
4.3.4、生物基产品（化工、材料、能源等）
合成生物学技术可应用的制造范围涵盖了材料、能源和其他消费品所需的功能分子等各个方面。除了生物来源的化合物和分子，对于许多传统石油基化合物，合成生物学也可提供更具经济性和竞争力的解决方案。
美国公司 Zymergen通过和日本住友化学公司合作，已经开发出生物基聚酰亚胺薄膜 Hyaline Z2，可以用于柔性屏、防刮屏等电子产品；日本公司 Spiber 和美国公司Bolt Threads 已经利用微生物发酵生产蜘蛛丝蛋。
在油类和润滑剂领域，美国公司C16 Biosciences 主要利用微生物发酵生产棕榈油的替代品。美国公司 Novvi 通过改造后的酵母将植物糖源(如甘蔗糖浆)转化为法呢烯，然后进行化学加工以生成基础油，用于润滑油市场。
白产品能源类合成生物学公司商业化较为成功的代表之一是美国公司 LanzaTech。该公司主要利用细菌将钢厂或垃圾填埋场等排放的二氧化碳、甲烷等废气转化为燃料和化学品。
在皮制品领域，美国公司 Bolt Threads 和Modern Meadow 都在开发可持续的皮革材料。Bolt Threads 已经开发出培育菌丝体制作菌丝皮革的工艺，Modern Meadow 则是通过改造后的酵母发酵生产胶原蛋白，继而在此基础上加工制作出皮革。
在护肤品领域，合成生物学的相关应用主要涉及香料、活性成分、润肤剂和保湿剂等方面。瑞士公司 Evolva 通过改造后的酵母生产纯萜化学品诺卡酮(Nootkatone)和巴伦西亚橘烯(Valencene)，这两种产品分别具有葡萄柚和橙子的香气，可以用在香水和护肤品中。美国公司Geltor 和中国公司巨子生物通过培养微生物发酵生产胶原蛋白产品，目前都有推出类人胶原蛋白产品。一些早期押注能源方向的合成生物学公司也已经将重点转向护肤品领域，如美国公司Amyris 生产的角鲨烯，在许多美容产品中都有应用。
五、中国合成生物产业发展情况


目前，我国合成生物学领域的企业还比较少，起步也比较晚，但近几年发展迅速，投融资十分活跃。工程生物产业数据分析平台(EB Insights) 发布的“全球最值得关注的 50 家合成生物学企业”中我国有杭州恩和生物(Bota Biosciences)、北京博雅辑因、北京合生基因、苏州泓迅科技、上海凯赛生物、北京蓝晶微生物、南京传奇生物、深圳森瑞斯生物、深圳鑫飞生物等9 家企业入选。另外，近几年我国的合成生物学初创企业有了一些典型的商业案例，逐步实现生产工艺的提升与经济成本的下降[30]。在应用企业中，2021 年在科创板上市的华恒生物，丙氨酸系列产品的生产规模位居国际前列；2021 年完成上亿级融资的弈柯莱生物、蓝晶微生物、迪赢生物以及羽冠生物成立于2015 年以后，在起步阶段就获得大笔融资。其中，弈柯莱生物公司2021 年4月获得淡马锡和招银国际的近3 亿元投资，该公司的台州产业化基地已经拥有日产酶( 或其他生物制品) 10 吨的能力；依托清华大学的科技成果建立的蓝晶微生物公司已经完成新产品从实验室原型到中试，并于2021 年获得近2 亿元的融资。在平台型企业中，苏州泓迅科技是一家DNA 技术公司，拥有较完整的DNA 合成组合平台，并在美国的新泽西建立了拥有高标准实验室的分公司，获得深圳华大、北京华大等公司的资金支持。

大力水手

楼上的回答都很全面，这里补充一个做的人不是很多但是很有意思的“小”方向。这个方向我知道哈佛大学的乔治。教堂（G Church）在做，欧洲也有一个组在做。基本思想是重新设计遗传编码表，从头设计一个生命体。个人感觉比C Venter那个酷多了。每次想到这个主意，就不寒而栗。呵呵。

大力水手

根据楼上两位的稍作补充吧，有错请指正。
根据之前看的一个合成生物学的介绍，合成生物学分成4个领域。
DNA circuit, bioinformatics, DNA origami还有一个貌似是开发新的酶
最后一个不确定= =（暂时也找不到，确定了再补上）
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DNA circuit
就是楼上两位说到的添加修改细胞内的DNA来得到功能性的生物，
用于生产某些药物，或者用于分解动植物废料得到生物燃料等。
这个领域发展得比较好，近几年也有人开始将细胞改造成逻辑门系统，可以完成更加复杂的任务
两个paper参考一下：
1.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/195637592.
http://www.nature.com/nature/journal/v491/n7423/full/nature11516.html

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bioinformatics
也比较直观，就是用计算机对生物体进行模拟。
有兴趣的可以看看两个law based modelling的语言，一个是kappa，另一个是bionetgen
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DNA origami
就是DNA折叠技术，前面没有提到就多说两句（凑巧本科毕业设计做了相关的）。
由于DNA是自然界最稳定的分子结构，所以就有人把它当做一种“建筑材料”来合成纳米级别的空间三维结构。
具体操作
用一条长链（单链）DNA（一般从细菌提取），然后在软件里设计空间结构（cadnano），通过算法可以知道哪些位置需要短链连接，而且可以根据长链算出碱基类型。
PCR合成出所需要的短链之后，就把长链短链统统放一起反应。最后再筛选。
参考：
Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns : Nature作者paul Rothemund相当于是DNA origami的鼻祖，他在ted上面有个相关的演讲，提出了用DNA origami合成的结构用作计算机原件的构想（当时看来效果并不理想）。
应用
1.
A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads第一个是drug delivery.药物分子放在一个DNA做的盒子里面，通过Aptamer lock mechanism只有到达特定位置才能释放药物。（作者shawn douglas也是DNA origami中的神人）
2.
http://www.nature.com/nature/journal/v483/n7389/full/nature10889.html
第二个是用DNA将纳米级金微粒在纳米级空间的排布达到取得circular dichroism effect，目标是用这个来做成可以逆折射率的材料。不过目前还停留在某些波段，还有只存在溶液状态。
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总的来说，发展应用方向还是挺多的，也可以看做是挺有发展潜力吧。作为一个年轻的学科，现在还没有太多突出的成果。按我导师的话说，现在这个“孩子”亟需一个重大成就来支持其继续发展的信心。

清风寡欲

我来简单写一点个人的看（hu）法（yan）和观（luan）点（yu），因为最近学校刚刚建了一个Synthetic Biology Centre，恰好我也多多少少关注这个领域里的进展。
合成生物学，虽说提出来的时候非常高大上的感觉，但是大约十多年过去了，对于一开始立下的美好目标，这个领域里的人目前只算是一只脚踏进门槛了吧，当然或许我知识储备不够，这种观点见仁见智啦。
实际上合成生物学领域里的研究与传统生物工程有几点比较明显的差异，除了想法更炫更酷了一点（当然这是非常好的）以外，更重要的是开始使用一些数学或者计算机的模型来辅助设计（但是并没有达到真正意义上的CAD），另外很多合成生物学的研究是构造一个特定的系统，比如构造一些逻辑门，构造图灵斑，构造利用光感来显影的Biofilm等等（有好多组都在做这种或者类似的研究），而不仅仅是改变原本系统中的某些部分。
除了上面几个例子，还有几个比较重要的研究值得提及，一个是Arnold @ CalTech的研究组里关于用direct evolution的方法改造酶来催化生物界没有的催化反应，不得不说这是一个很牛逼的进展。具体的可以参考Olefin Cyclopropanation via Carbene Transfer Catalyzed by Engineered Cytochrome P450 Enzymes ；另外David Baker研究组一直在做蛋白的folding和design，这些不算是主流的合成生物学，但是我觉得这两个组里的研究将来会非常有前途。
然后就是Craig Venter所做的研究，上面@talich 已经介绍了，不再赘述。总之这个研究的象征意义更大，虽然技术上也比较难，但是得到的结果并不意外。
Arnold和Craig Venter这两个以及类似的方法，都可以算作 direct evolution，这个方法并不稀奇很早人们已经在DNA上使用这种方法，但是难点在于，当你把尺度扩大，如何用direct evolution的方法来设计/改造出你想要的 networks, cell, bacterial community/multicellular systems 才是真正难的地方。因为 design space 太大了，可以考虑用机器手臂（Ron Weiss 组已经在研究如何用简单的程序语言来控制机器手臂构造系统了），但design space还是太大，且行且看吧。
David Baker的研究和很多构造调控网络的研究，某种程度上算是 de novo design, 就是利用已有的组件构造成一个完整的系统。这个方向上十多年了，基本上还是在玩小的toy model，小的意思是，构造的系统只含有有限几个或十几个组成部分，自从05,06年开始这些调控网络的toy models里使用的promoter的种类没有超过六个还是五个。这实际上还是挺让人沮丧的，学生物的都知道，真实的细胞内的调控网络有成千上百的components和interactions。一个关键的问题是，对于复杂的系统，我们了解的并不多。
所以，现在更多的是想通过设计来理解复杂的生物系统，不断的设计更复杂的系统然后不断的反馈复杂的系统是如何运行和表现的，这个可能是一个比较好的方向吧。我也不知道。即便如此，生物系统的复杂性目前还是超出想象，但并不代表我们不能去寻找里面的 design principles。

卡卡

基本上有两个方向吧。
一个是研究底层的细胞调控机制，复制，改进，进而设计这样的新机制，把它加入到现有的生物体基因组里。这走的还是传统的基因工程的路子，但应该从体系流程上的建模分析更有系统生物学的意思。

往细胞里加新组件已经很成熟了，是主流。现在已经可以让多细胞动物里合成全新的蛋白质，就是这个蛋白质基因不是从其它生物基因组里取来的，而是人工合成的。

另一个是像 Craig Venter 这样的，人工合成一个上百万 basepair 的基因组（现在应该更长了），把细胞原来的基因组完全换掉。因为对生物的基因调控机制的理解还很弱，这种方法现在还很难说能创造什么，只是强调全人工合成的技术，很大程度上就是人工合成一个现有的基因组。