尿液分析试纸条与尿液分析仪审评要点概述

莺歌燕舞

尿液分析试纸条与尿液分析仪审评要点概述
甄辉 杨俊 杨辉 杨笑鹤 浙江省医疗器械审评中心（浙江杭州 311121）
中国医疗器械信息2017年第19期
内容提要∶对尿液进行分析，可以实现对泌尿、循环、肝、胆、内分泌等疾病进行预防、诊断疗效观察及预后判断等目的。文章从产品说明书、产品技术要求、临床评价等方面对尿液分析试纸条与尿液分析仪在技术审评中的要点进行简要概述，旨在帮助注册申报人更好地把握产品的技术要点，有效指导注册申报工作。
关键词∶体外诊断试剂 尿液分析 技术审评要点
尿液检查对临床诊断、判断疗效和疾病预后有着十分重要的价值。目前，医院通常会使用尿液分析试纸条进行初步筛查，快速、价格低廉、操作简便。该类试纸条及仪器生产厂家众多、此次作为浙江省医疗器械审评中心2017 年安全研究项目的选定品种，下面结合省内已审批上市的该产品的审评经验，对技术审评中的要点进行概述，旨在帮助申请人准备及撰写尿液分析试纸条与尿液分析仪申报资料，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。
1.适用范围
本文适用于管理类别为Ⅱ类的、基于干化学原理对尿液进行分析的尿液分析试纸条与尿液分析仪。基于其他原理的尿液分析试纸条与尿液分析仪，应根据产品的具体特性确定其中的内容是否适用。
2.产品技术要求
产品技术要求的编制应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》、YY/T0475-2011《干化学尿液分析仪》、YY/T0478-2011《尿液分析试纸条》等相关法律法规的规定。试纸条的性能指标主要包括∶外观、准确度、重复性、检出限、分析特异性等;仪器的性能指标主要包括;外观、重复性、稳定性、携带污染、功能等，且应能满足相应的电磁兼容和电气安全等要求。下面就技术审评对一些关键性能指标的关注点进行简要说明。
2.1尿液分析试纸条要求
2.1.1 工作环境条件
环境温度∶按照制造商说明书规定的温度条件进行。相对湿度∶按照制造商说明书规定的湿度条件进行。
2.1.2外观
以正常或矫正视力检出，应符合下列要求：
表面应平整、边缘无毛刺;
测试块与基底片固定应牢固，不能有缺损或脱落;测试块外观整齐、色泽均匀、不能有色斑或污渍。
2.1.3准确度
以尿液分析试纸条对所有检测项目各浓度水平的参考溶液进行检测（参考溶液的配制方法依据制造商提供的资料进行），每个浓度水平重复测定3次，计算检测结果与相应参考溶液标示浓度的量级的差，应符合同向不超过一个量级，不得出现反向相差。阳性参考溶液不得出现阴性结果，阴性参考溶液不得出现阳性结果。
2.1.4重复性
随机抽取同一批号尿液分析试纸条20条，分别对同一份阳性样本进行检测，计算各检测项目检测结果的一致性程度，应符合一致性不低于90%。
2.1.5 检出限
随机抽取同一批号试纸条20条。对各检测项目（除比重和pH外）的第一个非阴性量级进行检测，所有检测结果不能为阴性，应能检出。
2.1.6分析特异性
按照制造商规定的试验方法，对加入制造商声称浓度干扰物的样本进行检测，测试结果应不产生干扰。
2.1.7批间差
随机抽取3个不同批号尿液分析试纸条，每批抽取20条，分别对同一份阳性样本进行检测，计算批间各项目检测结果量级的差，结果不得出现阴性、检测结果之间相差不超过一个量级。2.1.8 稳定性
可选用效期稳定性或热稳定性试验，检测准确度、重复性、检出限、分析特异性应分别符合各指标的要求。
2.1.9质控物（如适用）
（1）外观
正常视力目测检查，结果应符合如下要求;①液体质
控物混匀后应无沉淀及絮状物;（②冻干粉状质控物溶解后
应无沉淀及絮状物;③试条状质控物应色泽均匀，无色斑或污渍，溶出物应无沉淀及絮状物。
（2）装量
通用量具测量或计数，结果应不低于标称值。（注∶冻干粉状质控物不适用）
（3）标称值的设置
查看说明书，结果应符合除比重、pH外，阳性质控物的标称值至少有高于阴性一个量级或两个量级的设置。
（4）质控物测试值
测试方法∶取3个最小包装质控物，按照说明书的要求分别混匀或溶解后，按照表1规定的方法测试，每个样本测试1次，取平均值，计算平均值与标称值的偏差，其绝对值应符合表2的要求。




测试结果：取3个最小包装质控物，按照说明书的要求分别混匀或溶解后，在适用系统上进行测试，各项目分别测试3次，结果应符合质控物规定的要求。
（5）均一性
取10个最小包装质控物，按照说明书的要求分别混匀或溶解后。 分别在活用系统上进行测试。每个样品测试1
次，分别计算各测试项目结果的标称值的一致性程度，应为100%。
（6）稳定性
开封（溶解）后稳定性;取开封或溶解后的质控物，在规定的条件下贮存至稳定期末进行测试，测试结果应符合质控物规定的要求;
效期稳定性∶取到效期后的质控物进行测试，测试结果应符合质控物规定的要求、均一性要求。
2.2尿液分析仪要求
2.2.1正常工作条件
（1）环境温度;按照分析仪说明书规定的温度条件进行;
（2）相对湿度∶按照分析仪说明书规定的湿度条件进行;
（3）光照∶避免阳光直射;
（4）电源电压∶AC220V±22V，50Hz/60Hz或相应的直流电源;
（5）大气压力∶76kPa~106kPa。
2.2.2外观
（1）仪器外观整齐、清洁，表面涂、镀层无明显剥落、擦伤及污垢;
（2）铭牌及标志应清楚。
2.2.3重复性
分析仪反射率测试结果的变异系数（CV，%）≤1.0。分析仪对一定反射率的样本进行重复测试10次并计算反射率的变异系数（CV，%）。反射率计算公式如下∶


式中∶
R—反射率
Tm—试剂块对测定波长的反射强度
Cs—空白块对参考波长的反射强度
Ts—试剂块对参考波长的反射强度
Cm—空白块对测定波长的反射强度变异系数的计算公式为∶
CV=（标准偏差SD/平均值Mean）×100%
2.2.4与适配尿液分析试纸条的准确度
在分析仪上用尿液分析试纸条对所有检测项目各浓度水平的参考溶液进行检测（参考溶液的配制方法依据制造方提供的资料进行），每个浓度水平重复测定三次，计算检测结果与参考溶液标示浓度的量级差。
检测结果与相应参考溶液标示值相差同向不超过一个
量级，不得出现反向相差。阳性参考溶液不得出现阴性结果阴性参考溶液不得出现阳性结果。2.2.5稳定性
分析仪开机8h内，反射率测试结果的变异系数CV≤1.0%。
开机预热后4h、8h，分别对一定反射率的样本条进行重复测试10次，计算所有反射率的变异系数。
2.2.6携带污染
检测除比重和pH外各测试项目最高浓度结果的阳性样本，随后检测阴性样本，阴性样本不得出现阳性。
2.2.7功能
分析仪至少应具有下列功能∶
（1）应能开机自检，识别并报告错误;（2）结果单位至少应有国际单位制;
（3）应具备输出端口;（4）应能存储测试数据;（5）仪器应具有校正功能。2.2.8电磁兼容性
应符合GB/T 18268.1和GB/T 18268.26 的要求。2.2.9电气安全
应符合GB4793.1、GB4793.9及YY 0648中适用条款的要求。2.2.10 环境试验
应按照GB/T 14710的要求进行。
3. 产品说明书及标签样稿
说明书涵盖了该产品安全、有效的基本信息，是用以指导正确安装、调试、操作、使用、维护、保养的技术文件。说明书及标签应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》等的要求。仪器与试纸条的使用说明书的内容有较大的格式差异，故下面将对尿液分析试纸条与尿液分析仪说明书及标签样稿的重点内容进行分别说明。
3.1尿液试纸条的产品说明书
3.1.1产品名称
试纸条可参考YY/T 0478-2011《尿液分析试纸条》命名为"尿液分析试纸条（干式化学法）"，也可按照检测项目命名为"多项尿液检测试纸条（干式化学法）"。
3.1.2包装规格
包装规格应明确检测试剂盒使用人份。如∶100人份/盒;50条/筒等。
3.1.3预期用途
应详细说明产品的预期用途，如用于检测尿液中的× ×项目。同时应说明与预期用途相关的临床适应症及背景情况，说明相关的临床或实验室诊断方法等。
3.1.4检验原理
详细说明检验原理、方法，必要时可采用图示方法描述。
3.1.5主要组成成分
应说明各检测项目在试纸条试剂区的分布及主要组成成分（如盒中包含耗材，应列明耗材名称、数量等信息）。若含质控品，应注明质控品的靶值范围（如靶值范围为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单）。
3.1.6储存条件及有效期
说明产品的储存条件如∶0~30℃、避免/禁止冷冻等。其他影响稳定性的条件如;光照、湿度等也应说明。如果打开包装后产品或组分的稳定性不同于原包装产品，则打开包装后产品或组分的储存条件也必须注明。
有效期∶说明在储存条件下的有效期。
如试剂盒各组分的稳定性不一致，则应对各组分的储存条件和有效期分别进行描述。
3.1.7适用仪器
说明可适用的仪器及型号，并提供与仪器有关的信息以便用户能够正确选择使用。
3.1.8样本要求
重点明确以下内容∶①适用的样本类型，例如仅用于尿液样本的检测。②在样本收集过程中的特别注意事项。③已知的干扰物。④能够保证样本稳定的储存、处理和运输方法。
3.1.9检验方法
为保证试验的正确进行，应分别说明目测操作和/或机测操作的各个步骤，至少应包含以下几方面∶①实验环境∶温、湿度条件要求。②试剂条使用方法、注意事项，试剂
条开封后注意事项等。③明确样本加样时间及观察时间。④试验结果的计算或读取，如果可能，应举例说明。
3.1.10 阳性判断值或者参考区间
说明阳性判断值或者参考区间，并简要说明阳性判断值或者参考区间的确定方法。定性产品一般用阳性判断值表述。
3.1.11检验结果的解释
说明可能对试验结果产生影响的因素，如是否需要晨尿、服用药物是否具有干扰等。同时应明确在何种情况下需要进行确认试验。
3.1.12检验方法的局限性
结合产品的预期用途、适用范围、不同物质的干扰等方面，对可能出现的局限性进行相关说明。例如;本试纸的测定结果仅限用于人尿液样本的测定，其他样本测定的可靠性尚未得到充分的试验确认等。
3.1.13产品性能指标
说明该产品的主要性能指标。各项指标应与技术要求保持一致。
3.1.14注意事项
注明必要的注意事项，如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。3.2尿液分析仪的产品说明书
3.2.1产品名称
产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求，仪器可参照YY/T 0475-2011《干化学尿液分析仪》命名为"干化学尿液分析仪"或"尿液分析仪"，也可按照各分析仪工作方式的不同明确为"半自动尿液分析仪"、"全自动尿液分析仪"。
3.2.2型号规格
型号规格应根据仪器结构、功能等特点划分产品型号规格，且不得多于产品技术要求中所列的型号规格。
3.2.3 产品性能
说明该产品主要性能指标，如重复性、与适配尿液分析试纸条的准确度、稳定性等，各项指标应与技术要求保持一致。
3.2.4结构组成
说明尿液分析仪的基本结构组成，例如可分为机械系统、光学系统及电路系统三部分。应简述各结构的工作原理及作用。
（1）半自动尿液分析仪
结构组成一般包括;试纸条传送装置、光学系统、中央处理器、分析处理软件、显示器和打印机。
机械结构主要有以下几类∶试纸条传送带式、试纸条架式、皮带传送式和转盘式等。
（2）全自动尿液分析仪
结构组成一般包括;自动进样装置、自动选条装置、试纸条传送装置、液路装置、光学系统、中央处理器、废料收集装置、分析处理软件、显示器和打印机。
机械结构∶例如试纸条单条式、试纸条卷带式等。
3.2.5适用范围
一般可表述为∶产品与尿液分析试纸条配套使用，供医疗机构对人体尿液样本中生化成分进行半定量或定性检测，可检测项目主要包括尿8项、尿9项、尿10项、尿11项、尿12项、尿13项和尿14项等，为临床检验和诊断提供参考。目前可检测的项目有尿胆原、胆红素、酮体、潜血、蛋白质、亚硝酸盐、白细胞、萄葡糖、比重、酸碱度、维生素C、微白蛋白、肌酐、尿钙等，部分产品还包含尿液颜色检查和尿液浊度检查功能。注;在说明书中应明确具体检测项目。
3.2.6 禁忌症、注意事项、警示以及提示内容
医疗器械说明书中有关注意事项、警示以及提示性内容主要包括∶
（1）产品使用的对象;
（2）潜在的安全危害及使用限制;
（3）产品在正确使用过程中出现意外时，对操作者、使用者的保护措施以及应当采取的应急和纠正措施;
（4）必要的监测、评估、控制手段;
（5）产品需要同其他医疗器械一起安装或者联合使用
时，应当注明联合使用器械的要求、使用方法、注意事项;
（6）在使用过程中，与其他产品可能产生的相互干扰及其可能出现的危害;
（7）产品使用中可能带来的不良事件;
（8）医疗器械废弃处理时应当注意的事项，产品使用后需要处理的，应当注明相应的处理方法;
（9）根据产品特性，应当提示操作者、使用者注意的其他事项;
（10）重复使用的医疗器械应当在说明书中明确重复使用的处理过程。
应根据产品和配套试纸条相关性能具体特点并结合以上条款展开描述。
3.2.7安装和使用说明或者图示
说明分析仪的具体安装步骤，使用说明和相关注意事项
3.2.8产品维护和保养方法，特殊储存、运输条件、方法
应在说明书中明确仪器日常使用、清洁等维护保养方式，仪器在使用过程中可能会遇到的一些简单问题，如;保险丝损坏、打印机故障等应在说明书中明确，并说明对应的故障处理方法，以便使用人员简单判断仪器故障。
关于储存和运输方面，应明确产品运输储存条件，如产品应存放的环境温度、相对湿度、储存场地、光照等条件
为保障分析仪质量，应在明确相应的运输条件，如先用海绵或泡沫等材料将其固定，再用纸箱封好，运输途中应注意轻拿轻放并避免雨淋及倒置等相关说明。
同时还应在说明书中列明仪器的配件清单，包括配件、附属品、损耗品更换周期以及更换方法的说明等。涉及到医疗器械标签所用的图形、符号、缩写等内容的，应进行相关解释说明。
3.2.9生产日期，使用期限或者失效日期
应在说明书中注明仪器的生产日期，使用期限或者失效日期，应对产品使用期限进行相关验证，并在研究资料中提供相应支持性资料。
3.3 标签样稿
（1）分析试纸条外包装上的标签必须包括产品通用名称、申请人名称、生产地址、产品批号、注意事项、储存条件及有效期等，并明确"其他内容详见说明书"。
（2）分析仪应在明显位置固定耐腐标牌，并注明以下产品外包装上的标签必须包括产品名称、型号、规格、电源参数、制造商名称、地址、生产日期和使用期限，并明确"其他内容详见说明书"。
4.临床评价资料
生产企业应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等适用的法律法规的要求进行临床试验。按照相关规定干化学尿液分析仪在《关于发布免于进行临床试验的第二类医疗器械目录的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第12号）的《免于进行临床试验的第二类医疗器械目录》（以下简称《目录》）中。建议申请人按照以下要求提交临床评价资料。
4.1尿液分析仪的临床评价资料
4.1.1申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料
《目录》中的产品描述主要包括结构组成、反应原理、样本类型、被分析物等内容，申请人应着重从上述四方面进行对比。
4.1.2申报产品与境内已上市同类产品的对比说明资料
应当从工作原理、结构组成、主要性能要求、适用范围、使用方法等方面进行对比。
4.1.3申报产品通过临床使用获得的数据
可提交配套检测试纸条在电报产品上进行临床评价的资料，作为申报产品的临床评价资料。进口产品除提供上述临床评价资料外，还应当提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。4.1.4临床评价报告
临床评价报告是根据前述对比资料和临床评价资料形成的。
4.2 尿液分析试纸的临床试验资料
体外诊断试剂的临床试验一般可分为与参比试剂等效验证及与金标准比较两种。尿液分析试纸条含多种检测项目，且为初筛产品，较难与金标准一一比较，故多数企业选用与已上市的产品进行对照，以证明两者的等效性，下面就临床过程中的基本问题进行阐述。
4.2.1研究方法
一般选择境内已批准上市的且质量较好的同类产品作为参比试剂，采用拟申报产品与之进行对比试验研究的方式，证明拟申报产品与已上市产品等效。应尽量选择方法学相同，检测项目能覆盖拟申报产品，关键性能指标接近的同类试剂作为参比试剂。
4.2.2临床研究单位的选择
应当选定不少于2家（含2家）经国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构。应充分考虑临床试验机构的仪器、场地、操作人员等多方面因素，全面保证临床试验全过程的安全性与有效性。
4.2.3临床试验病例的选择
二类产品一般要求临床试验的总样本数至少为200例。尿液分析试纸条的各检测项目均应符合统计学要求。考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群，样本中待测物浓度应覆盖申报试剂检测范围，并充分考虑对干扰因素的评价。
4.2.4统计学分析
对于等效性的验证，一般采用拟申报试剂和参比试剂两组检测结果的相关性分析，定性产品还应计算两种数据的符合率（包括阴性符合率和阳性符合率）;定量产品应进行线性回归分析（应对相关系数作为要求）。
统计学负责人应选用合理的统计学方法对整个试验产生的数据进行分析，包括预实验产生的数据、异常值（离群值）的处理等。若出现拟申报试剂和参比试剂结果不一致的数据，应采用"金标准"或临床上普遍认为质量较好的第三方试剂进行复核。
5.结语
尿液试纸条与尿液分析仪的规范化、标准化，有利审评人员更好的把握技术审评工作的尺度，同时指导生产企业更有效得开展注册申报工作，进而促进产品安全有效上市。

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