乳腺癌基因检测靠谱吗？

病理医师

乳腺癌基因检测靠谱吗？
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大力水手

任何乳腺癌患者做基因检测，都需要明白为什么做这个检测，主要目的包含以下三个方面：
1）用药指导；
2）遗传分析；
3）复发及预后评估。
因此并非所有乳腺癌患者都要做基因检测，不同的病理亚型和分期，不同的检测目的，对检测基因的选择也不同。了解乳腺癌的分子分型是基因检测的前提。
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RUUNINGFORGOOD基因检测产品目录一：乳腺癌的分子分型
乳腺癌共分为4种分子亚型，即Luminal A型、Luminal B型、HER-2( +)型和三阴型乳腺癌，大量研究证实Luminal A型预后最好，三阴型患者预后较差。
乳腺癌分子分型基于以下四个标志物进行（不涉及多基因NGS检测！）：

• ER（雌激素受体）：“-”表示阴性，“+”表示阳性，反应患者雌激素受体水平。
  
• PR（孕激素受体）：“-”表示阴性，“+”表示阳性，反应患者孕激素受体水平。
  
• HER2（人类表皮因子受体受体2）：HER2（0）和HER2（1+）表示免疫组化结果为阴性；HER2（2+）表示尚不能确定是阴性还是阳性，需要FISH检测进一步确定；HER2（3+）表示阳性。
  
• Ki67（增殖细胞核抗原）：Ki67百分数越高，肿瘤生长越快，组织分化越差。
  

乳腺癌分子分型	标志物	治疗方式
Luminal A型	ER+ and/or PR+, HER2-, 低表达 Ki67	芳香化酶抑制剂：依西美坦雌激素受体拮抗剂：氟维司群雌激素受体调节剂：他莫昔芬
Luminal B型	ER+ and/or PR+, HER2+ (or HER2- 高表达Ki67)
HER-2( +)型	ER-, PR-, HER2+	曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、DS-8201、T-DM1、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、图卡替尼
三阴型乳腺癌	ER-, PR-, HER2-	化疗、免疫治疗、PARP抑制剂

二：乳腺癌多基因检测适用人群（依据分子分型和患者分期）

• 晚期人群：
  

1. 所有乳腺癌患者应进行遗传性肿瘤基因检测，参考：
1）《美国乳腺外科协会》：
a)所有乳腺癌患者都需要进行基因遗传风险评估；
b)对于Brca1/2检测结果为阴性的乳腺癌患者，应考虑更大范围的基因检测;
c)对于2014年以前做过基因检测的患者，要考虑重新进行基因检测。
2）美国医学遗传学和基因组学（ACMG）:
a)所有乳腺癌患者都应进行评估，以确定是否需要对遗传性乳腺癌进行胚系基因检测（根据指南，包括诊断年龄、家族癌症史、雌孕激素受体和HER2的表达以及疾病阶段）;b)在讨论乳腺癌患者的基因检测时，临床医生应该意识：对于到底该检测哪些基因，目前还没有足够的证据；c)在检测到致病/疑似致病突变后要做好管理指导；d)在选择检测公司的时候要选择CLIA认证和/或美国病理学家学院（CAP）认证的基因检测实验室中检测已知的P/LP内含子变异。


2. HR+晚期乳腺癌（Luminal A型和Luminal B型）的治疗（无需检测）
2023版CSCO乳腺癌诊疗指南，针对HR+晚期乳腺癌的一线治疗为内分泌治疗。基于不同CDK4/6抑制剂的临床研究、适应症和医保政策的差异，对内分泌联合CDK4/6抑制剂方案进行了全面调整。内分泌靶向药物被推荐为I级推荐方案，而未纳入医保的内分泌靶向药物则调整为II级推荐。如下图所示：


此外，根据临床研究及靶向内分泌药物新获批的适应症，还增加了一些新的治疗方案。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中具有重要地位和作用。但需要注意的是，不同类型的CDK4/6抑制剂在作用机制、用法用量、适应症和不良反应方面并不完全相同。因此临床实践中需参考纳入研究的人群和患者情况合理选择CDK4/6抑制剂和联合药物。
3. HR+晚期乳腺癌（Luminal A型和Luminal B型）一线内分泌治疗失败（需多基因检测）


耐药机制
3.1 氟维司群可改善ESR1突变患者的PFS和OS
ESR1基因突变是晚期乳腺癌患者芳香化酶抑制剂治疗后产生耐药的机制之一。研究显示晚期雌激素受体阳性乳腺癌患者中ESR1基因突变率为15%~40%。对SoFEA和EFECT研究进行了META分析，结果发现对于ESR1突变型的患者，氟维司群较依西美坦有更优的PFS和OS，而ESR1野生型的患者两种药物PFS和OS均无差异。


3.2：PIK3CA突变HR+患者可从Alpelisib中获益
研究共入组572例HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。在PIK3CA突变队列中，Alpelisib+氟维司群对比氟维司群单药组，显著延长患者PFS，mPFS分别为11.0个月和5.7个月（HR=0.65; 95% CI 0.50-0.85; P=0.00065)。最终OS分析结果， Alpelisib+氟维司群治疗较单药氟维司群组的mOS延长了7.9个月（39.3月 vs31.4个月）。


3.3：多基因NGS检测探索CDK4/6抑制剂疗效预测biomarker

• CDK4/6抑制剂潜在敏感性基因为FRS2、MDM2、PRKCA、ERBB2、AKT1、E17K和BRCA1/2：
  

• CDK4/6抑制剂潜在耐药性基因为CHD4、ATM、CDKN2A/2B/2C
  

4. 晚期HER2+乳腺癌（需多基因检测）




在一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者中，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案可以显著延长中位无进展生存期（mPFS），达到33个月，而对照组只有10.4个月。此外，无论患者是否之前接受过曲妥珠单抗治疗，吡咯替尼都能提高无进展生存的益处。
与多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗相比，多西他赛联合帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗可以明显延长无进展生存期和总生存期，并成为HER2阳性既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗未失败患者的首选治疗方法。
DESTINY-Breast03研究的最新结果，在之前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学显著性和临床意义的总生存期改善。
此外，T-DXd还可以显著延长无进展生存期，相应的中位无进展生存期分别为28.8个月和6.8个月。T-DXd组经确认的总体缓解率为78.5%，其中21.1%的患者达到完全缓解，并且中位缓解持续时间为36.6个月。与T-DM1相比，T-DXd可以降低患者死亡的风险36%。
5. 晚期三阴性乳腺癌患者（必要性不大，条件允许可进行多基因检测）
1：指南推荐：


有BRCA1/2胚系突变或体系突变时，可选择奥拉帕利等PARPi进行相应治疗方案的选择。

2：PD-L1+的晚期TNBC人群中显著提高PFS和OS（TNBC患者中存在~40%的PD-L1阳性患者是免疫联合治疗的潜在获益人群）
IMpassion130研究结果显示在ITT人群中，实验组和对照组的PFS分别为7.2个月和5.5个月；而在PD-L1阳性的患者群体中，PFS的差异更明显，实验组和对照组的PFS分别为7.5个月和5.0个月，而且都有显著的统计学差异，患者PFS的获益是非常明确的。


3：TMB是第二个免疫治疗泛癌种分子标记物


2020年6月17日，FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗肿瘤突变负荷高(TMB-H)且既往治疗后疾病进展的不可手术或转移性实体瘤患者，包括成年和儿科患者， TMB-H定义为组织TMB≥10 mut/Mb（检测产品为FoundationOne CDx ）。
且KEYNOTE-119试验对比帕博利珠单抗和单药化疗二/三线治疗mTNBC患者，TMB与帕博利珠单抗治疗获益呈正相关性，但与化疗无关


4. 三阴性乳腺癌患者检出MDM2扩增导致免疫治疗超进展
一名44岁女性三阴性乳腺癌和MDM2扩增显示稳定的肺转移，而接受局部放射治疗脑转移。然而，在开始使用pembrolizumab 1.5个月后，CT扫描显示左肺肿物增加55%，同时出现新的胸壁肿物和淋巴结病变（Clin Cancer Res. 2017 Aug 1;23(15):4242-4250）。


早期乳腺癌基因检测价值（基本不考虑分子分型的影响）：
ctDNA-MRD 准确提示预后和新辅助疗效
多项研究证明，术后 MRD 检测准确提示患者预后，MRD 阳性患者相对于阴性的患者，更容易出现复发转移，并且连续监测可进一步提高监测灵敏性。


研究显示ctDNA的动态变化可以准确提示新辅助化疗的疗效，ctDNA 丰度下降的人群相对于升高的人群，更多出现疾病缓解。

队长是我

乳腺癌可以说是“女性杀手”，在2020年仅新发病例数高达226万人，首次超过肺癌，成为“全球第一大癌症”。但是乳腺癌也可以说是“幸运的”，有不同的靶向药可以进行治疗，这也就是为什么乳腺癌患者推荐做基因检测的主要原因。
基因检测的意义如下：

• 指导靶向免疫治疗：BRCA和HRD基因检测指导PARP抑制剂和铂类化疗，TMB和MSI以及PD-L1指导免疫治疗，NTRK融合指导拉罗替尼等；
  

2. 提示耐药原因，寻找新的治疗靶点：HER2+患者HER2突变、PIK3CA突变或PTEN缺失提示耐药，可考虑mTOR抑制剂依维莫司；HR+患者ESR1突变、FGFR扩增、RB1缺失、PIK3CA突变等提示耐药，PIK3CA突变的患者可考虑Alpelisib + 氟维司群治疗；BRCA基因回复突变提示PARP抑制剂耐药；
3. 评估遗传风险：肿瘤家族史和肿瘤遗传易感基因胚系突变携带者是乳腺癌高危风险因素，乳腺癌高危风险女性可行BRCA1/2基因检测，同时可检测 CDH1、PTEN、STK11、TP53、ATM、CHEK2、PALB2、NBN、NF1 等乳腺癌易感基因。检测出易感基因突变的患者可以通过定期筛查、药物干预、手术切除等手段干预；
4. 辅助手术决策：BRCA胚系突变的患者保乳术后局部复发风险增加，对侧乳腺癌风险增加。HER2阴性、ER阳性的浸润性乳腺癌患者术后可检测乳腺癌21基因，判断复发风险，指导术后化疗。

清风寡欲

目前很多人对目前做的乳腺癌多基因检测存在一些疑惑，比如要不要做基因检测，基因检测选哪个等等。所以我罗列总结了一些大家常见的问题，给大家做科普也解答一部分患者的困惑。也希望大家，包括其他人能多多了解基因检测是什么，避免踩坑。
1. 什么是乳腺癌多基因检测？
首先大家要知道，什么是基因检测。这里所说的基因检测，指的是乳腺癌多基因检测，是帮助患者进行复发风险评估的检测，所以我们能理解，这样的检测，更多的是评估乳腺癌远期的复发情况，是为患者的预后做评估的。不同于其他基因检测，是针对靶向药是否有效、或者免疫治疗是否有效。
2. 为什么要做多基因检测？
乳腺癌多基因检测是帮助患者进行复发风险评估的检测，评估预后呢，对患者有什么帮助？简单来说，当乳腺癌多基因检测评估出患者复发风险高时，相应的治疗就需要加强，避免因为治疗不足，导致复发。当乳腺癌多基因检测评估出患者复发风险低时，避免因为过度治疗加重患者经济负担及身体负担（毕竟化疗副作用还是很多的）。所以可以通过乳腺癌多基因检测，帮助需要化疗的人，降低复发风险；低危的人，豁免化疗。
另：当中危且N0患者接受5年内分泌治疗后，是否需要进一步延长内分泌治疗，根据CACA-CBCS指南推荐，无论是绝经前，还是绝经后，都需要进行远期风险评估。
3. 除了多基因检测，临床还有什么评估手段？
多基因检测只是评估预后的一个手段，还包括TNM分期，组织学分级，分子分型。多基因检测，针对的是TNM分期为早期的乳腺癌，T3（指肿瘤大小）以下，N0或N1-3（淋巴结阴性或1-3个转移），M0（无远处转移）。分子分型如下表：



分子分型



免疫组化判断标准

针对her2+，或者三阴性乳腺癌，化疗决策是比较明确的，但对于LuminalA和LuminalB（her2-），这样的乳腺癌患者是否需要化疗，存在一定的争议。所以需要借助多种评估手段去评估化疗的必要性。包括淋巴结状态、年龄、组织学分级、肿瘤大小、KI67、多基因检测等。
4. 多基因检测适应人群？
准确来说，多基因检测针对的人群，首先是ER+、her2-的早期lumina型乳腺癌患者，这类患者都应该是要接受多基因检测评估预后的。
5. 哪些情况最适合做多基因检测？
1. Luminal A型乳腺癌，但是伴个别危险因素的，如：肿瘤大小＞2cm、淋巴结1-3个转移，年龄小于45的等
2. KI67在5-30%，目前国内比较有争议的，无法明确分子分型。
3. Luminal B型，但是肿瘤较小、或者淋巴阴性等
4. 总结：临床评估低危，但是有复发担忧的患者；
临床评估低危，但一到两个高危因素的患者；
KI67中表达，需要明确化疗方案的患者
中危且N0，需明确是否延长内分泌治疗患者；
临床评估高危，但是年纪尚轻，有生育要求的患者；
临床评估高危，但是年纪较大，身体状况较差的患者；
临床评估高危，担心化疗副作用，希望豁免或降低化疗方案强度的患者；
6. 国内目前有哪些多基因检测？
目前国内可以做的乳腺癌多基因检测，包括21基因、12基因（Endopredict）、70基因（MammaPrint）、28基因；
也许大家疑惑，为什么21基因，后面没有产品名称，因为国内做的21基因目前均为仿制，与国外的21基因检测结果差距很大。12基因也被称为Endopredict或EPclin，目前是国内原研引进的产品，针对的临床高危和临床低危的患者，但是因为引进的时间较短，目前未覆盖国内很多地区；70基因，也是原研引进国内的，通过指南，可以了解知道，针对的人群主要是临床高危患者，但是价格偏贵；28基因，目前因为证据级别，和未被指南推荐，也有部分地区在使用。
21基因和70基因，研发较早，为第一代乳腺癌多基因检测，只在基因层面分析；
12基因和28基因，为第二代多基因检测，评估结合基因和临床因素，综合分析。

卡卡

随着人们对癌症的认知越来越深，以及基因检测技术的不断革新，个体化精准诊疗逐渐成为主流。而乳腺癌患者进行基因检测是非常有必要的。
首先，乳腺癌患者进行基因检测可用于遗传风险评估。遗传性乳腺癌占乳腺癌患者人群的5-10%，最主要的遗传相关基因为20世纪九十年代研究者发现的BRCA基因。携带BRCA1或BRCA2基因突变的女性终生患乳腺癌的潜在风险是普通女性的4-6倍。遗传性乳腺癌常常为常染色体显性遗传，也就意味着后代子女患病的几率为50%。如肿瘤患者查出具有遗传相关基因，应尽快让其子女进行相关基因的检测。对于携带遗传相关基因突变的健康人群，可在医生的指导下，进行早期治疗和健康管理，可有效延缓甚至避免肿瘤的发生。
其次，乳腺癌患者进行基因检测可用于指导靶向治疗和免疫治疗。根据NCCN指南推荐，乳腺癌患者如果检测到BRCA1/2基因发生胚系突变，优先推荐进行奥拉帕尼或他拉唑帕尼治疗；对于HR阳性，HER2阴性的乳腺癌患者，如果检测到PIK3CA激活突变，二线治疗优先推荐进行阿培利司联合氟维司群的治疗方案；NTRK融合的乳腺癌患者还可选择拉罗替尼或者恩曲替尼治疗；MSI-H/dMMR的患者可选择帕博利珠单抗或Dostarlimab-gxly免疫抑制剂治疗；TMB-H的患者可以选择帕博利珠单抗单药治疗。
第三，对于HR阳性，HER2阴性的早期浸润性乳腺癌患者建议进行乳腺癌21基因的检测。通过对21个与乳腺癌相关的基因的mRNA表达量进行定量检测，通过特定的算法将基因表达量转化为复发评分（RS），并根据评分来判断乳腺癌病人是否需要进行辅助化疗，其结果可对预测预后、复发乃至指导治疗提供信息。
最后，乳腺癌患者进行基因检测可用于分子分型，指导治疗方案的制定。对于HER2阳性的乳腺癌患者可使用抗HER2治疗；对于HER2阴性，HR阳性的乳腺癌患者可采用内分泌联合化疗的治疗方案；对于三阴性乳腺癌建议采用化疗或PARP抑制剂或者免疫治疗。
综上所述，乳腺癌患者进行基因检测具有非常重要的临床意义。建议患者选择有资质的正规化实验平台进行基因检测。

长长的路

基因检测是通过血液，其他体液或细胞对DNA进行检测的技术。乳腺癌金检测是有用的，乳腺癌病人除了根据疾病的临床分期病理结果，免疫组化结果来判断病人的预后以及是否有高危复发，转移的不良预后因素以外，还可以根据乳腺癌基因检测结果来判断病人合适哪种治疗方案。
有的病人做了乳腺癌基因检测以后，结果表明，病人可以不用进行化疗，单纯内分泌治就能够长期控制病情。有的病人基因检测结果提示，只有做化疗才能够控制病情，就需要给予化疗为主的综合治疗。
所以说乳腺癌基因检测是可靠的，基因检测是指检测乳腺癌肿瘤组织中的21个不同基因的表达水平，包含16个乳腺癌相关基因和5个参考基因，这个检测能够提供个体化的治疗效果预测和十年复发风险的预测，通过检测21个基因，从而可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。