循环MicroRNA：下一代肿瘤生物标志物

长长的路

基于人体循环体液进行活检的方法是精准医学的最具希望的前沿领域。本文简要回顾一下消化道肿瘤基础和临床研究中，循环miRNA的应用前景。

对于不同癌症患者，已有研究发现其血液循环中的游离核酸存在肿瘤特异或相关改变。微小RNA（miRNA）是一类转录后调节基因的短非编码RNA，其在发育和正常生理活动中发挥了重要作用，并可作为致癌或肿瘤抑制性调节因子。

近些年，循环血液中miRNA表达与肿瘤相关性的研究越来越多。2008年美国研究者首次报道了循环miRNA有潜力成为实体瘤的新型标志物。之后通过血浆或血清非侵入性获取循环miRNA激起了研究者的关注。

循环miRNA不仅可反映早期肿瘤的存在，而且能提示晚期肿瘤的状态和动态变化，以及肿瘤复发和药物的敏感性。

食管肿瘤
2010年，中国研究者在尝试发展新型食管鳞癌（ESCC）诊断标志物的时，研究了患者的血清miRNA。经Solexa测序发现，25名参与者中食管癌患者的血清miRNA表达水平高于对照组，其中RT-qPCR分析鉴定了7个血清miRNA（miR-10a，miR-22，miR-100，miR-148b，miR-223，miR-133a，和miR-127-3p）可以作为ESCC的生物标志物。

其他研究报道过miR-21在食管鳞癌miRNA表达水平较高，miR-375表达较低，而血液中miR-21高表达与食管癌患者临床病理结果如血管浸润和复发相关。也有研究发现miR-155具有一定的食管癌诊断价值，但是并未发现miRNA在血液和食管组织中的相对表达存在关联，提示了循环miRNA和肿瘤细胞miRNA的起源不同。

近期发表在Cancer Biomarker的一项研究使用miRNA微阵列鉴别出血清miR-1246可作为ESCC的新型诊断和预后标记物，研究表明miR-1246与肿瘤浸润深度，淋巴结转移和肿瘤相关远处转移相关，可作为预后不佳的独立危险因素。

胃癌
利用循环miRNA诊断胃癌（GC）研究已有许多。2010 年，Cancer杂志首次报道了循环miRNA作为胃癌生物标志物的有效性，分析了miR-17-5p, miR-21, miR-106a和miR-106b四种miRNA。时隔两年，Cancer又报道了运用microRNA微阵列检测胃癌患者术前和术后血浆miR-451和miR-486，认为其具有新型筛查标志物潜力。

此外，循环miR-18a和miR-378也可能成为胃癌的生物标志物，前者在肿瘤筛查和动力学检测或可发挥作用。在胃癌监测和诊断方面，已经发现miR-21, miR-200c, miR-421, miR-199a, miR-122, miR-192, miR-222等众多miRNA的潜在价值。早期胃癌的精确检测、诊断以及复发性胃癌的实时评估是临床中的关键问题，非侵入性的循环miRNA检测可能成为突破方向。

结直肠癌
2006年有研究在结直肠癌（CRC）中分析了95个miRNA表达，首次发现miR-92在敏感性（89％）和特异性（70％）方面有一定潜力，可作为结直肠癌非侵入生物标记物；进一步分析显示miR-92a还可将CRC区别于其他胃肠道肿瘤和炎性肠病。

通过microRNA微阵列芯片分析，提示循环MiR-141在监测CRC远处转移方面可能具有应用价值。另外，CRC外周血中外秘体miRNA的研究也有很多，其中包括let-7a，miR-1229，miR-1246，miR-150，miR-21，miR-223、miR-23a和miR-378的表达等都与CRC联系密切。

肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）循环miRNA诊断相关的研究也比较多。2009年研究首次发现miR-500可能是肝癌的“癌胚”miRNA，其在人肝癌细胞系和45％肝癌组织中过度表达，进一步研究发现肝癌患者血液中miR-500水平也居于高位，且在肝脏的发生中不断变化。

循环miR-885-5p也是肝癌的一种新型标志物。研究发现其在在肝脏病理状态下（如肝癌和肝硬化）表达水平升高，并与肝功能和肝脏组织病理指标（血小板，血清白蛋白等）相关。

胰腺癌
胰腺癌方面，有研究发现血清miR-196a在不可切除PDAC（Ⅲ期和Ⅳ期）中的表达高于可切除的（Ⅰ期和Ⅱ期）肿瘤，同时可能还具有预测PDAC患者生存的作用。血清miR-21在多个消化道肿瘤中具有标志物价值，研究同样发现其与胰腺癌患者总生存相关。

此外，血液中的miR-221和miR-744的高表达与胰腺癌转移和预后不良相关。

总结
消化系统肿瘤中的外周血循环miRNA有希望成为稳定和可重复的生物标志物，在临床上应用于肿瘤的筛查和早期诊断；评估肿瘤恶性潜能，预测手术或非手术治疗效果；监测肿瘤复发和肿瘤动力学变化。

近些年，治疗手段的进展使部分肿瘤的生存期得到显著改善，并提供了包括靶向、免疫在内的更多治疗选择。乐观地估计，将来循环miRNA可作为液体活检的重要组成部分，以其独特的取材检测优势，成为恶性肿瘤综合治疗决策的重要参考。

作者：医脉通用户 陶哲