机遇与挑战：目前最全面的肿瘤液态活检行业现状盘点

长长的路

前言：

伴随着广阔的市场前景与相关技术的日趋成熟，液体活检已经越来越成为各个测序行业相关公司的重点发展方向。在激烈的宣传口径下，其实在各个公司华丽的宣传背后，到底各大企业有着哪些优势，又有哪些不足？就让我们拨开液体活检神秘的面纱，为大家梳理一下液体活检在中国真实的发展情况。

一、什么是液体活检

传统癌症诊断方式，基本上都是利用检测仪器在组织层面对癌症病灶进行观测。而确诊时基本上癌组织已经形成，甚至已经扩散。例如肺癌，确诊时已经为晚期，治愈希望渺茫。在确诊后，对于不同治病机制的癌症，用药也是一件令大夫和病人头痛的事情，同时也给病人的家庭带来了沉重的经济负担。不仅如此，由于医生对病人的癌症类型无法准确检测，因而在用药准确性上也会存在很大的问题，以致延误治疗最佳时机。

区别于传统的癌症诊断方式，液体活检的取样只需抽取静脉血，检测的标志物可以分为三类：CTC细胞、ctDNA、外泌体。在理论上，能够实现从细胞、基因、代谢物层次对癌症进行早起诊断。尤其是对ctDNA检测，更为癌症合理用药提供了相关依据。通过ctDNA的含量测定、序列突变的检验，可以给出较为明确的病情发展预估并进行实时的动态检测。

二、液体活检的技术的难点

首先，癌症的不同类型和不同时期，其基因组变化是不同的，而这种肿瘤异质性的差别决定了癌症在治疗上应采用不同用药策略。液体活检的核心任务就是分析出病人或者被检人员到底是患有哪种类型的癌症。合理的液体活检针对不同类型、不同时期的癌症，检测策略应该有所不同。

其次，对于个体而言，无论是CTC、ctDNA还是外泌体，在病人个体层次存在较大的波动，一个合理的解决方法就是通过大数据收集的手段，构建起数据库，为癌症的诊断提供更多的参考依据，因此背景数据的收集也是液体活检的难点之一。

最后，像所有医疗新技术一样，液体活检也面临着来自法律法规等社会层面的压力，这无疑也考验着市场中各个公司的硬件能力和企业资质。目前我国基因检测行业相关的法律法规并不十分完善，但是从近几年的趋势看，无论从对样品的收集，实验室操作规范，以及后期生物信息学分析流程等方面正在逐步往规范化、严格化的方向发展。

具体而言就检测技术层面来讲，液体活检的难点主要在以下几个方面：

1、ctDNA检测中，富集是一个非常重要的步骤，因为ctDNA在血浆中含量有限（10~20 ng/ml）。而ctDNA的长度主要分布在166bp左右。因此，如何有效的富集ctDNA是相关分析的最关键步骤

2、CTC检测过程中，如何区分上皮间质转化（EMT）是亟待解决的技术问题

3、对于外泌体而言，如果采用高通量技术手段（如LC-MS/MS检测）其数据的稳定性值得提高，而采用低通量检测手段，对于检测的时效性则会大打折扣。

就国内各公司发展现状而论，目前还处于跑马圈地阶段。各个公司在数据收集和技术流程改进方面都下了很大力气。那么，目前国内各个液体活检相关企业发展情况究竟如何呢？

三、国内液体活检相关企业分析

1
华大基因：
测序领域的航空母舰，一直为国内外各大测序相关公司、科研院所提供大量的人才。华大从多年前就开始将大量的人力物力财力投入到肿瘤诊断和治疗相关方面的科研。2014年8月，华大健康发布“万人肿瘤基线研究计划”，意在利用海量数据来完成对数据的精准解读。其自身测序方面的优势和多年业内的营销影响力，通过采集大量人群的基因组等数据，绘制出不同性别、年龄段的肿瘤基线数据库，最终实现肿瘤的早期预防。

在市场化方面华大自2013年起就开展了肿瘤相关的各种临床检测服务，但是其技术手段仅限于ctDNA测序。随着近期CTC检测手段的不断进步，华大健康也瞄准了这一市场，近期，华大与新加坡企业Clearbridge BioMedics公司进行了战略合作。但是值得我们思考的是，华大基因近期的巨大人事变动和A股上市等举动，再加上华大有意把持测序上游的战略，管理层是否有足够精力和魄力继续引领下游行业发展。虽然从目前的企业实力来看，华大是唯一个能在CTC、ctDNA、外泌体三个方面全面覆盖液体活检的企业。

很多从华大离开的童鞋，对华大都抱有复杂的情感，但不管从华大离开时多么委屈，实际上人们在外面很少会说华大不好，毕竟“华大出身”在外人眼里，还是一块有价值的招牌。

2
贝瑞和康
之前专注于生育健康的贝瑞和康在肿瘤液体活检方面也有所涉猎，但是无论在技术和市场反响来看都多少有点不温不火，就其公司发展历程来看，在血液中游离DNA富集和测序方面的优势，会为其在液体活检方面提供一定的技术优势，其自主研发的cSMART建库技术在测序的准确度上提供了有力的保障。那么在生育健康和新生儿筛查领域中拥有霸主地位的贝瑞和康，能不能在肿瘤诊断方向上有所建树呢？还需要一段时间的验证。

近日贝瑞和康的上市新闻吸引了不少关注度。没有上创业板，而是选择借壳上市A股，着实惊呆了不少小伙伴，相信贝瑞一定花了大价钱。而有趣的是之后不久便有消息称证监会将出台《资本市场服务脱贫意见》，非常创新性地将上市与扶贫关联起来，这样证监会对贫困地区开启的IPO绿色通道势必会增加市场上壳的供应量，未来也许会有更多企业抛弃正常IPO途径而选择买壳上市。而贫困地区卖企业注册名额和收税又可以赚钱，以后招商引资又有了响亮的新口号：别看这收入不高，快递上市有妙招。

每年的临床肿瘤的大趴体CSCO又在厦门如约开幕，在去年的csco卫星会上，贝瑞请到了在肿瘤方面差强人意的北京医院来发布合作临床数据，在山头林立的肿瘤圈儿，实在有点过于低调了。而在贝瑞今天的以“千真万确”为主题的卫星会中，借北肿乳腺癌防疗中心之口分享大规模中国乳腺癌患者易感基因突变的检测及数据，贝瑞放弃了液态活检而着力乳腺癌基因突变数据库，也算棋高一着儿，另外内容上能够明显感受到贝瑞的诚意，公布的数据做到了客观与真实，起码不会像有的公司那样粉饰数据甚至移花接木别人的数据。不吹不黑，作为临床基因检测的二当家，贝瑞还是有自己的底线。

3
安诺优达
作为二代测序领域的后起之秀，安诺优达依托其测序平台优势，也开展了ctDNA液体活检相关临床测序服务。作为一家走华大模式的新企业，更为朝气蓬勃。由于依托测序仪供应商Illumina的强大测序方面的支持，在测序准确性上有着较高的品质。

一个企业的领导层的知识背景构成，往往决定了企业在某一领域的走向，安诺优达的核心领导层，基本上都是生物信息学背景，安诺优达在数据产出、收集、分析的能力上有较强实力。然而从其官网给出的相关内容来看，并没有针对不同的癌症类型给出相应的检测方式，而是笼统的给出了检测的位点数目（247个相关基因）和相关的肿瘤治疗药物的大概数目（200余种），而并没有给出针对不同癌症的相关具体信息。

4
诺禾致源
诺禾致源在公司发展的道路上已经其实走过科研服务为主的道路。事实证明“革命不是请客吃饭”。诺和在最近一段时间的技术产业化上可谓做足了文章，由于前期技术层面积淀做得比较到位，从其公布的相关检测内容和方式上是最合理的。而其产品化的检测的癌症种类（肺癌、乳腺癌、直肠癌），也是目前业内技术较为成熟，结果较为可靠的癌种。这种产品销售策略无疑为市场大规模推广带来便利，因此可以想见在今后数据集积累层面上，诺禾致源的实力也不可小觑。在实验操作层面诺禾致源也宣布与Life Technologies公司（其实LT当时已经被Thermo收购...）合作，共同建立符合标准的CLA肿瘤临床检测实验室。

从诺和致源液体活检的市场报价上看相对其他公司略贵，并且根据不同癌种存在特异策略，可以说诺禾在“精准”二字上做足了文章。在癌症指导用药层面，也针对病人个体提供了个体化用药的咨询服务。

5
博奥晶典
作为生物科技领域的老资格，博奥晶典在液体活检以ctDNA为主的环境下，另辟蹊径。在CTC富集领域与 Celsee Diagnostics 公司合作，代理其最新Celsee系列产品。该分析仪在样品制备简化、仪器整合度上都与同类型产品有了重要的进步。相对于ctDNA检测而言，CTC检测其实难度更大，但是一定程度上更准确，Celsee的CSO王一心表示：“正常人血液里面有ctDNA，但一定没有CTC。” (但是这句话为什么不说成：癌症患者血液里一定有CTC呢？)在未来愿景上，CTC富集与单分子/单细胞测序技术的结合也将为癌症检测和分型提供新的检测手段。

6
泛生子
前两天和我处销售同事聊天的时候，谈到在市场宣传上做得比较不错的公司有哪些，同事说：“泛生子啊～”。在液体活检各公司组成的生态系统中，泛生子确实算是为数不过的和某大公司不沾亲不带故的了。而领导层分工较为明确，在市场宣传层面做得比一部分公司顺眼多了。技术层面针对性非常强，由于高层的学术背景，公司在神经系统癌症相关诊断和推荐用药方面可谓行业内翘楚。其管理层表示，公司未来发展会主要针对我国发病率较高的癌症种类（食道癌、胃癌、肝癌等）针对性的开发相关检测服务。在具体检测技术层面，公司没有给出更多的细节，其检测项目还是以DNA检测为主。但是我个人觉得在与临床对接层面，泛生子应该做得算是优秀的了，此外其与北方某顶级肿瘤医院合作深入，而公司在战略上也是以中国市场为主的全球性扩展。泛生子的市场队伍大多来自外企，肿瘤药物的销售背景确保队伍高度的专业性，但习惯于强大总部支持的员工们能否适应创业公司的新节奏，毕竟之前公司完整的培训体系、完备的市场支持体系、完善的售后服务体系是可望而不可及，再加上没有外企高高在上的光环，在如今刺刀见红的市场开拓中能否杀出一条血路，考验泛生子们的时候到了。

7
优迅医学
借新三板更名为北京证券交易所之风，优迅也借势炒了一把：国内唯一北京证券交易所挂牌上市的NGS临床检测服务商。圈里虽然有更为资深的益善，但话说回来益善的NGS属性并不是那么纯粹，因此这个“唯一”倒也无可厚非。优迅成立的时间不长，在2016年初启动了一个全国多中心肿瘤液态活检项目，联合了全国各省市的16家肿瘤医院共同完成一项基于ctDNA检测的大型临床试验。客观的说ctDNA目前尚处在一个技术突破的瓶颈期，而想要实现技术的实质性突破并能够真正被临床认可，这需要大量的样本和巨额的研发人力财务的支持，做这种大规模的临床试验是一条高价值又高风险的道路，希望优迅不是玩儿一票或做噱头，能做出有实际临床意义的结果出来。此外，优迅还是为数不多的拥有ctDNA和CTC两套检测平台的公司。

最后，对于优迅来说，本身最大的闪光点还是挂牌了新三板，这让这家行业新军成为资本追逐的香饽饽，耳闻最近已经接近完成A轮的融资动作，而资本市场的领先会让优迅在商业市场的投入更有信心，这让其在行业中形成一股同行难以忽视的力量。

8
吉因加
与行业内很多企业类似，吉因加的管理层有着华大背景。而公司目前专注于肿瘤早期诊断、遗传风险分析、合理用药等方面的诊断服务。其自主开发的ER-Seq测序技术也在ctDNA检测精准性上给出了保证。在早些时刷爆朋友圈的“全国肿瘤诊断与治疗高通量测序检测室间质评”中，吉因加成绩不俗，而吉因加前不久宣布实施的cfDNA基线计划也跟华大有一脉相承之感。近日，吉因加完成了号称最大规模的A轮融资，而大东家的名单里面，居然再一次出现了一个熟悉的名字：华大？是的，华大此举的目的不管单纯为提携老一辈管理层还是在下一盘很大的棋，但是不能不说，作为独立发展的吉因加确实在精准医疗相关技术上有自己优势。俗话说“富人靠科技，屌丝靠变异”，二代测序技术发展这么多年了，行业也已经过了拼illumina测序仪的时期了。吉因加无论从相关技术和市场营销上（尤其市场）确实是被普遍看好的一家公司。

9
燃石医学
燃石医学成立于2014年，投资圈出身的汉雨生运作资本自然得心应手，创业初始便拿到老东家北极光的4000万融资，一年后再次获得红杉资本等1.5亿的A轮融资，这在吉因加2亿巨额数字之前，算是圈内最大的A轮融资。燃石的业务非常明确——癌症分子诊断，目前已经开发出涉及8类肿瘤的21款肿瘤基因检测产品，而其技术依托也是测序巨头Illumina，是我国第一家在肿瘤领域与Illumina达成战略合作的公司。燃石在今年的肿瘤市场上声势迅猛，特别是与某行业大佬我中有你的深厚关系，势必将瓜分掉肿瘤精准医疗的一块大蛋糕。

10
思路迪
说道思路迪最近有点不运势上，似乎槽点满满谁都能挖苦几句。但我们不能否认的是思路迪是想在肿瘤基因检测市场上一展拳脚并有所作为的。应该说思路迪从创立之日起，还是偏向分子方向的，如今拿起NGS的枪，也的确是下了功夫。不过相较其他公司，思路迪的产品相对单一，大有一个产品走天下的感觉，而真实的临床反馈也证实了这一点，肿瘤市场所处的混乱状况需要每家企业的产品具有相当大的灵活性和变通性，以满足个性化的临床需求。而且更让人意想不到的是，在液态活检轰轰烈烈的市场争夺战中，思路迪直到今年的八月份才推出自己的ctDNA液态活检产品，这种市场状态确实令人担忧。而思路迪作为一家在细胞相关试验技术较为成熟公司，是否可以考虑选择主打CTC这条线呢？

11
益善生物
  与前面介绍的公司不同，益善生物更专注于做富集试剂盒和CTC检测相关的产品。作为国内为数不多的，拥有上游技术的公司，目前益善生物在宣传上相对比较低调，而技术上也不同于前面几个企业的二代测序的独角戏，益善在早期就应用Luminex液相芯片等相对稀缺的技术手段，而检测的位点也相对较少，但是在血浆样本基因体细胞突变检测技术、多基因体细胞突变并行检测技术上处于国际领先水平。值得注意的是，益善在实验室标准化方面一直做得非常到位。相信在今后，益善凭借自身独特的技术优势和资本市场的强大推力可以在市场推广上取得更大的发展。另外别忘了，益善也是一家挂牌新三板的公司。

总结：

从总体上看，现在国内的液体活检市场前景是乐观的。而国内各个相关公司凭借自身技术上和商业上的优势，对液体活检的发展都起到了积极的作用。这次技术革新和以往不同，更多的是由各个商业公司的研发工作推动的。这也是我国经济由制造型向创新型转变的必然趋势。身为普罗大众的我们，也许在不久的将来，人类就不必在面对癌症的时候那么的无助，因为我们相信科学的力量。但与此同时，我们必须正视目前技术的局限性和临床方面的保守观点，而什么时候能解决掉诸如血液和组织样本的一致性，灵敏度和特异性的博弈，测序深度与成本的综合考量这样的问题，液态活检才能真真正正的让人放心地应用于临床。

“雪隐鹭鸶飞始现，柳藏鹦鹉语方知”。乔布斯在临终前，曾经在美国花费了10万美金进行了自身癌症组织和健康组织的DNA测序。五年过去了，现在我国肿瘤相关测序服务的价格已经远远低于乔布斯当年花费的价格，而在诊断的准确性和可靠性上又有了长足的进步。相信在今后的日子里，液体活检这个行业里的这些企业会秉承创新精神，向世界奉献上更完美的诊疗服务。

来源：转化医学网