改善肿瘤治疗的突破性技术--液体活检

检验之星

编者按
近年来，液态活检技术由于具备轻松测定肿瘤状况的独特优势，正逐渐成为流行于全球的"精准医疗"代表性诊断手段。2015年，液态活检技术被MIT Technology Review杂志评为年度十大突破技术之一。海普洛斯CEO许明炎博士多年以来一直致力于基因测序技术以及测序仪的研发工作。从创立之初，海普洛斯就将视野聚焦在液态活检领域。此次生物谷有幸对许明炎博士进行了专访，请他来分享对于液态活检领域的认识以及创业路上的精彩故事。

液态活检技术的优势逐渐展露
生物谷：许博士您好，近年来液态活检的概念日渐风靡，能否请您简单为大家介绍一下，在肿瘤的诊断和治疗中，液态活检技术相对于传统的诊治方法具有哪些优点？能为整个肿瘤治疗的现状，带来哪些改变？

许明炎：以往比较常用的临床检测的取材是组织活检，或者穿刺等手段，需要非常专业的临床医生，操作难度非常大。液态活检作为一种全新的取材手段，不仅是指血液，也包括唾液、胸水、尿液等体液。由于样本取材上有明显不同，液态活检避免了手术开刀和穿刺对病人的伤害，在安全性上有很大的优越性，操作的难度也明显较低，简便易行。

液态活检的主要优势有以下几点： 1. 无创或者微创。液体活检，只需取少量患者的外周血液，或者其他体液，是一种无创便捷的取样方式。2. 实时性和时效性。液体活检取材可以在不同时间分别对患者采样，保证每次检测的实时性、时效性。3. 全面性。液体活检样本代表的是多个目标细胞信息的总和，克服了肿瘤组织切片的异质性。液体活检的这些优势，使得该项技术有望用于肿瘤的早期检测，无需等到有组织样本才能检测。该技术对于肿瘤诊断、治疗、预后等全流程都可以做到全程监控的作用。如手术前后，用药前后，对整个治疗过程进行监测。组织样本可以做的分析，如耐药性检测，都可以用液态样本来检测，而且液体活检可以多次取样，实时性和时效性都非常强。但这一技术也存在局限性。液态样本中，癌细胞是由组织释放到血液中的，其含量较少，因此存在较大的检测难度。因此，液态活检虽然备受瞩目，但其实存在较大的技术难度和挑战。

液态活检技术对整个肿瘤治疗领域的发展会起到极大的推动作用。之前很多病人不能做穿刺和组织切除，无法接受组织活检，只能盲目地进行治疗。使用液态活检会使医生对整个肿瘤的发生发展过程有清晰的认识，能清楚地掌握早期到中晚期患者的基因信息。过去采用影像学方法对肿瘤进行诊断，只能观察到几个毫米以上的肿瘤，从形态学上认识癌症。较为细致一点的是细胞学诊断，可以做癌细胞层面的检测，从而做到细胞水平对癌症的认知。基因层面的诊断使我们可以进一步了解癌细胞基因组中存在的变化，对疾病的根源有更深入的更本质的认识。2015年液态活检也被评为十大突破技术，液体活检结合基因测序技术所提供的数据量和信息量是以前的技术无法比拟的。


生物谷：据了解您在基因测序技术方面是权威专家，先后发明了多项国际领先的基因测序技术。能否和大家分享一下您的这些研发经验？这些经验对海普洛斯进军液态活检领域有怎样的帮助？

许明炎：液态活检可以说是基因检测领域的高端技术。举例来说，普通的基因测序就好像鉴定一万根针是什么样子的。而在液态活检中，样本中的癌细胞含量很少，就好像从一万根针里挑出10根有问题的针。此时如果把一万条DNA不加区分来检测，可能会丢掉真正的目标信息。所以针对这一点，我们需要开发一些超微量的DNA检测方法。目前国内从事测序技术研发的人员较少，较多的是利用现有的技术做标准化应用，掌握的技术及其程度也参差不齐，很容易出现做出的数据匹配度不高的情况。

我08年到美国攻读生物医学博士，主攻基因测序技术。我的导师曾经在哈佛负责基因测序技术和测序仪的研发，开发了Polonator和Polony Sequencing。我在博士阶段初期还没有接触到液态活检，主要负责测序仪和测序技术的研发，当时在国内是比较少见的。我在博士后期进行的第三个课题主要针对超微量DNA的测序，例如针对一个细胞的DNA，对其进行建库测序。这就涉及到单细胞和单倍体的测序技术。

海普洛斯的名字HaploX 来源于单倍体"Haplo"这个单词。我们致力于成为超微量肿瘤液体活检专家，这就需要自行研发很多技术，不能套用国内外针对常规样本的技术方案。这个过程包括建库和分析，涉及到很多算法、统计、数学模型等方面的工作，需要投入大量人力和物力。海普洛斯的科研人员对各种测序仪器十分熟悉，了解它们在应用时的各种特点。如果对测序仪器和技术没有深厚的研发经验，很难发现使用中的问题。我们对微量样本的处理具有丰富经验，这对于开发液态活检技术能起到很大帮助。

“技术宅”们的新挑战
生物谷：作为一位创业者，是什么样的机遇使您回国创建海普洛斯这么一家专注于基因检测的企业？在企业发展的过程中，您遇到过哪些困难，又是怎样克服的呢？

许明炎：2012年我还没有毕业的时候，一家名叫Cambrian Genomics的初创公司找到了我，希望我能参与创业，做一些有关测序技术和合成DNA工作。2013年我来到旧金山加入了这家公司，感受到了硅谷十分浓厚的创业氛围。

我是初创公司的第五个合伙人，公司从融资100万美金左右，发展到后来将近2000万。当时公司主要使用二代测序技术来大规模合成DNA，来降低测序的费用。我亲自建立了整个实验室关于测序技术和测序仪器的部分。

旧金山的经历给我的启发是，把技术转换为产品，使它得到更广泛的应用，这是非常重要的。我的博士论文是二代测序技术对于生物医学应用的研发。当时我觉得二代测序技术正处于一个很好的时机，既是一项新技术，又能够与很多临床应用相结合，是时候让它惠及更多的患者。于是我在2014年决定回国，同年的3月份，我得知了卫计委叫停了这项技术，我感觉到这预示着国家正在对其进行规范化整治，此后它将被大规模应用。我随即联系国内的风投，然后将美国的朋友家人带回国内，开始组建自己的团队。

公司刚成立时全公司只有4个人，现在发展为50多人的团队，在这过程中确实遇到过一些困难，但我们感觉每天的生活都过得非常充实。在拿到第一笔1000万的天使轮投资之前，我们团队把自己的积蓄都拿出来，凑出60万块钱来购置仪器设备，我们亲力亲为地创建出自己的实验室，连实验台都是我们自己用电钻来安装的。期间我还要学习融资、演讲，了解国内行业内的同行公司，做很多自己公司的品牌提升和推广工作，这对于纯技术宅的我们来说，都是从来没有接触过的全新领域。刚回国的时候面临着巨大的竞争，我认为创业就像一个战场，只有全身心投入才有可能脱颖而出。

前不久在5月16日，当我们拿到5000万A轮融资的时候，感觉肩上的责任更重了。我们需要让这笔钱花得有价值。我认为只有这样脚踏实地地做事，才能得到更多的信任，投资人才会更愿意给予支持。除了资金问题，还有很多关于技术、应用、市场的问题亟待解决。刚回国时，我们在国内一个医生都不认识，到现在得到了30多个全国最顶尖肿瘤医院的合作。这个过程中，我去到每一个医院，跟医生讲解我们的技术。虽然我们几个创始人都没有接触过市场类的工作，但我们凭借自己的技术得到了医生们的信服，我拜访过的所有医生， 有80%以上的医生都在与我们合作。这个过程中我们学会了要利用自己的长处来克服短处，使公司尽快发展起来。


生物谷：海普洛斯去年发起了"万人癌症基因测序计划"，这在国内应该算是第一个，而且是一个比较烧钱的计划，是什么原因促使您要去做这么一件事，该计划目前进行到什么阶段了，未来会有什么意义？

许明炎：作为基因测序行业的研究者，我们希望用这个专业的能量来汇集资源，让知识服务更多的人，从而推动行业的发展。尽管此前在中国从没有开展过这方面的万人计划，但出于使命感，我们仍然希望它能够顺利完成。很多投资机构认可了这项计划，而且政府方面也给予了我们很大的支持。

这个计划于公于私都有很大的价值。于公而言，这项计划可以在未来提供很多有用的数据，为中国的癌症研究事业奠定基础。目前全球对于癌症的研究基本都使用COSMIC和TCGA两大数据库。对于食管癌、肝癌、胃癌以及南方常见的鼻咽癌等癌症，国外很少有研究。要获得相关的数据必须靠我们中国人自己来研究，因此这个计划的进行十分有必要。就海普洛斯自身的发展而言，这项计划的进行也得到了很多同行的支持，从而解决了我们发展早期难以获取样本的问题，奠定海普洛斯在行业中的品牌和地位。

寒窗十载无人问，一举成名天下知。当你把一件事做好以后，自然会得到大家的肯定。我们在去年7月份宣布了这项万人计划，后续得到30多家医院的加盟和支持。今年“十三五”规划也出台了相关政策，建立中国人群队列研究。未来：如何将技术转化为应用
生物谷：现在国内做液态活检的企业也非常多，竞争日益激烈，海普洛斯相对于其他竞争对手有什么样独特的优势？

许明炎：这些公司都非常优秀，就成立年限而言都是我们的前辈，有很多值得我们学习的地方。但同时我们也有自己的特色。基因测序行业分为三大块，测序技术和建库、测序仪器、数据分析。目前国内大部分公司主要使用标准的测序技术和仪器来进行数据分析，集中在应用方面。主要的区分在于应用方向的不同，如动物、植物。我们公司由于具备相关研究背景，在测序技术和测序仪器的开发上都有很多的经验和技术优势。这也是投资机构在对比了国内的测序机构，特别是涉及液体活检的几家公司之后，最终选择我们作为投资对象的重要原因。

在经营管理方面，我们从国外吸收了很多先进的理念。我们希望员工能在公司里得到最大的成长，同时公司会拿出很多利益来与员工分享。重视对人才的认可，这一点是我公司与很多企业最大的不同。创业公司需要保持"Aggressive"，这就要求每一个员工都能锐意进取，创造更多的价值。例如负责建库实验的人，他需要了解国际上的技术发展状况以及自身的优劣势，视野和追求不能只局限于手头工作。就我自己而言，也是从一个技术人员转变为管理者，接受了很大的挑战。我们要求每个员工的成长都需要跟上公司成长的脚步。


生物谷：您认为未来液态活检技术的发展面临着哪些难点和挑战？海普洛斯作为这个领域中重要的一员，将如何应对？

许明炎：怎样把液态活检这项技术变成能临床应用的优秀产品是目前我们面临最大的挑战。技术和产品有很大的差别，产品包含了技术、价格、质量、政策监管、用户体验、使用效果、营销策略等很多方面，技术只是其中一个部分。其中还包括资质申请，能否拿到CFDA和卫计委认可，也关系到我们的产品能否顺利进入市场。

另外，液态活检是一项新技术，在北上广和沿海地区，医生的接受度较高，而在内陆城市，医生的了解较少。医生和技术人员对这项技术的理解可能完全不同。因此我们需要让医生懂得这项技术，要使医生信任我们，才能争取更大的市场。

海普洛斯是液态活检领域众多公司之一，目前有很多公司在从事液体活检，有的做CTC，有的做ctDNA，我们则专注在ctDNA上。我们所拥有的病例样本数是一个非常大的优势，数据库会成为未来竞争的壁垒之一。目前我们已经有肺癌、乳腺癌和胃肠道癌症的相关产品投入了临床使用。由于行业的发展还处在初级阶段，我们对产品的推广还较为谨慎。我们的产品已经帮助了非常多患者，得到了很多患者和医生的认可。我们也将一如既往，诚实做人，踏实做事，让先进的科技、更优质的产品服务大众。

来源：生物谷

徐士宏

投入临床使用是什么意思