肺癌基因检测怎么选?

千姿百态

癌症的治疗会基于不同类型，不同的基因突变匹配不同的药，有没有详细的描述来帮助我选择更适合的基因检测技术？

原文地址：https://www.zhihu.com/question/14531181047

卡卡

尽量大panel，多测测

长长的路

基因检测标志着精准治疗，基因检测对于患者的治疗获益显著是非常明确的事实。但不同癌种之间，甚至是同一癌种的不同病理亚型是否需要检测都有非常大的差异，比如非小细胞肺癌有9个NCCN指南/CSCO指南推荐的靶点，检测这些可以确定你能不能从靶向治疗中获益，除了这9个靶点，已经明确的是其他的伴随突变也会影响疗效和预后，如果具备深度解读能力的话，综合检测几百/上千个基因是能够进一步精准预测疗效和预后的。
但是，肺癌的少见病理亚型—"小细胞肺癌"，目前就没有很好的靶向治疗对应的基因突变，如果您或者家属是一位小细胞肺癌患者，有人跟您推销基因检测去找小细胞肺癌的靶向治疗相关的突变，毫无疑问，那是骗子！
本文将基于当前的肿瘤学研究进展，详细阐述哪些需要做基因检测的肺癌，可基于本文推荐结合a)指南及专家共识推荐，必检类+b)临床试验验证有相关性的基因，建议综合评估经济条件选择检测类，选择一款最大临床价值的检测产品。
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<hr/>一：早中期非小细胞肺癌 a)指南及专家共识推荐，必检类： 1：ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌患者（肺腺癌+肺鳞癌“注意鳞癌检测获益率较低”）在完成手术切除后，需要检测驱动基因EGFR敏感突变（EGFR 19del+EGFR  p.L858R）选择TKI药物的辅助治疗。另外现有的研究表明2年的TKI辅助治疗患者获益可能更好。


2：伴随突变在ⅠB-ⅢA期非小细胞肺癌患者TKI辅助治疗中的影响：第19届中国肺癌高峰论坛《III 期非小细胞肺癌诊治专家共识》推荐EGFR合并RB1突变患者可能无法从靶向治疗中获益，这类患者术后优先考虑辅助化疗。肯定了检测前全面了解驱动基因突变及其伴随基因突变信息，可全面预测治疗的结局，但是，对NGS报告解读能力提出了更高的要求。


3：IIB– IIIA 或高危 IIA 期非小细胞肺癌患者在完成手术切除及辅助化疗后，PD-L1≥1%患者可以从辅助阿替利珠单抗治疗中获益。在可切除的（肿瘤 ≥ 4 cm 或淋巴结阳性）NSCLC 患者术前新辅助治疗阶段，可采用纳武利尤单抗联合化疗治疗。《局部晚期肺癌术前新辅助免疫治疗专家共识》指出：新辅助免疫治疗没有明确的疗效预测指标，但是如果携带EGFR敏感突变/ALK+突变，需要谨慎使用免疫治疗。


b）临床试验验证有相关性的基因，建议综合评估经济条件选择检测类：
1：meta分析表明除PD-L1免疫组化表达水平外，肿瘤突变负荷（TMB），DNA损伤修复通路基因（DDR），错配修复缺陷系统基因（MMR），循环肿瘤DNA（ctDNA）等分子标志物均能提示免疫治疗疗效。对于PD-L1阴性患者，接受全面的突变检测能够扩大新辅助免疫获益人群。


2：IIIA期可切除非小细胞肺癌应用场景：NADIM 研究是首个IIIA期可切除NSCLC的免疫联合化疗应用与免疫新辅助的临床研究，这个研究提示了STK11, KEAP1, RB1及EGFR突变与获益较差有关，在治疗前接受突变检测和基因组指标TMB检测能够筛选免疫长获益人群。
3：MRD在早期非小细胞肺癌、局部晚期非小细胞肺癌患者的应用场景：根治性切除术后，MRD阳性提示复发风险高， 需进行密切随访管理，建议每3~6个月进行一次MRD检测；MRD阴性提示患者复发风险低，可能无法从辅助治疗中获益；  






二：晚期非小细胞肺癌
a)指南及专家共识推荐，必检类：
1：晚期非小细胞肺癌的靶向治疗需要根据分子分型选择相应的药物， EGFR/ALK/RET/ROS1/NTRK/BRAF/KRAS/ERBB2/MET 等靶点基因已经成为肺癌患者的常规检测指标。




2：晚期非小细胞肺癌驱动基因阴性的患者，可基于PD-L1免疫组化表达水平进行免疫治疗的评估，需注意选择PD-L1检测抗体的性能及稳定性。免疫检查点抑制剂已成为驱动基因阴性晚期肺癌患者的一线治疗方案，国内外各获批多种免疫治疗药物。


b）临床试验验证有相关性的基因，建议综合评估经济条件选择检测类： 1：免疫治疗效果与免疫微环境多种因素密切相关，POLE/POLD1、DDR通路等与免疫治疗效果正相关，PTEN、JAK1/2、STK11等与免疫治疗效果负相关，DNMT3A、MDM2/4扩增、11q13扩增与免疫超进展相关。


2：ctDNA可以进行分子层面的疗效评估，通过折线趋势直观反映肿瘤分子负荷，提示患者治疗效果。
3：晚期非小细胞肺癌系统治疗后完全缓解患者， 检测MRD能够筛选潜在进入药物假期的人群，延缓耐药发生。
三：小细胞肺癌
a)指南及专家共识推荐，必检类： 1：无，无，无！！！
b）临床试验验证有相关性的基因，建议综合评估经济条件选择检测类：
1：在SCLC中进行ctDNA检测对于提示辅助化疗的决策是必要且有意义的。  


三：检测方法上的推荐（适用所有癌种类型！）
1：NGS在融合变异和跨外显子跳跃突变中具有不劣于IHC及FISH的检测性能；DNA-based NGS检测性能更加准确，并能识别partner基因和断点位置。
2：对于MET 14号外显子跳跃突变的检测：国内外指南提示NGS方法是主要的检测方法，不推荐IHC或FISH进行该类突变的检测。并且NGS可以一次性检测突变和扩增，组织样本充足的情况下优先选择NGS方法。
3：用于检测EGFR 20号外显子插入可用于治疗选择。20号外显子插入无指定序列，PCR方法可能无法检测到EGFRex20插入事件；因此，对于EGFR 20号外显子插入突变检测首选基于NGS 的策略。
4：血浆游离细胞/循环肿瘤DNA检测：不应使用ctDNA检测代替组织学诊断。研究表明，ctDNA检测通常具有非常高的特异性,但灵敏度显著降低,假阴性率高达30%。在特定的临床环境中可以考虑使用ctDNÀ检测，如果患者身体状况不适合进行侵入性组织采样，可用ctDNA进行分析，需谨慎对待ctDNA阴性结果。

队长是我

看分期。如果早期，我建议mrd，赠送大panel
如果是中晚期，看经济条件。当然是越全越好。
如果是肺鳞癌，安慰效果，做最便宜的，三四千的足矣。而且不用做免疫表达，就是PDL1，做不做都不耽误使用免疫治疗。

同花顺

肺癌有多种基因突变类型，不同的基因突变对应不同的靶向药物，就像一把钥匙开一把锁。
非小细胞肺癌临床实践指南中对于“分子诊断与靶向治疗原则”明确指出肺癌基因检测时一定要包含这8种基因靶点：
EGFR：常见于非小细胞肺癌（NSCLC），突变患者可使用EGFR-TKI类药物。
ALK：ALK重排患者可使用ALK抑制剂。
KRAS：常见于肺腺癌，突变患者对某些靶向药不敏感。
BRAF：BRAF V600E突变患者可使用BRAF抑制剂。
ROS1：ROS1重排患者可使用ROS1抑制剂。
MET：MET扩增或突变患者可使用MET抑制剂。
RET：RET融合患者可使用RET抑制剂。
NTRK：（1类推荐证据）NTRK融合患者可使用NTRK抑制剂。
此外，PD-L1：评估免疫治疗反应。TMB：高TMB患者可能对免疫治疗更敏感。
以上“8基因检测”，费用应该在3000-12000左右。如果费用受限，最好首选做EGFR基因检测，这个在国内是最常见的突变基因。
耐药后基因检测：对于EGFR-TKI耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药基因检测：①EGFR T790M检测；对于无法获取组织的患者，可用ctDNA行EGFR T790M检测（2A类推荐证据）。当ctDNA阴性时，仍应建议患者行组织检测以明确EGFR T790M突变状态。②MET扩增检测（2B类推荐证据）。
肿瘤存在异质性，可以不断进化和演变。如果疾病进展，就意味着耐药，意味着出现了新的耐药基因，这个时候以前的基因检测肯定是不准确了，需要再做一次检测，调整治疗方案，当然，取肿瘤组织或者液体组织活检均可以。

清风寡欲

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哪些肺癌患者需要基因检测？

一、病理类型非小细胞肺癌的腺癌、鳞癌、腺鳞癌建议进行常见基因检测，小细胞肺癌基因检测意义不大。

1. 肺腺癌：国内外指南都有强调肺腺癌做基因检测的必要性。目前，肺腺癌的研究比较多，导致肺腺癌发生的驱动基因突变已有70-80%被发现。在亚洲人群中，最常见的是EGRF突变，其次是ALK、ROS1、KRAS等。
2. 肺鳞癌：最新NCCN指南建议考虑对所有转移性NSCLC鳞状细胞癌进行基因检测，而不仅仅是局限于某些特征，如从不吸烟、小活检标本和混合腺鳞癌患者。但是，因为肺鳞癌发生的基因突变情况和腺癌不同，目前针对鳞癌可用到的靶向药很少，然而不排除鳞癌有可能发生ALK、ROS1、EGFR等突变，只是发生概率比较低。
3. 小细胞肺癌：其突变类型很不同，目前临床上极少有适用的靶向药物，所以基因检测的意义不大。

二、病理分期IB期-IV期都需要做基因检测。
1. 早期：大部分早期的非小细胞肺癌患者经手术完全切除肿瘤后需要进行EGFR基因突变的检测，如果检测结果为阳性，则需要进行奥希替尼辅助治疗；NCCN指南推荐奥希替尼用于完全切除的IB-IIIA期的EGFR L858R、EGFR 19del突变非小细胞肺癌患者辅助治疗。CSCO指南推荐奥希替尼和阿来替尼分别用于EGFR敏感突变和ALK融合的II/III期非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。相对传统的术后辅助化疗，早期患者术后也能通过辅助靶向药物治疗进一步降低复发率，且毒副作用轻微，安全性和耐受性更好。
2. 中晚期：指南推荐所有的中晚期非小细胞肺癌患者都需要进行基因检测，因为当前肺癌靶向药EGFR TKIs 大部分研究都是针对中晚期非小细胞肺癌患者，目前针对肺癌已获批上市和指南推荐的必检基因有11个：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、ERBB2、KRAS、NTRK1/2/3。



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如何选择基因检测产品？

一、Panel大小的选择
1. 如果只考虑靶向药辅助治疗，可只做包含获批靶药的11个基因产品即可。通常市面上十几个基因的小panel就是肺癌获批靶药的所有基因突变检测，其他基因检测虽多，但是没针对获批靶药，临床研究中的药物入组也比较严苛。
2. 如果不仅考虑靶向治疗还想考虑后续有免疫治疗的可能，则需做几百个基因的产品，检测标志物TMB,MSI和PD-L1。
3. 如果考虑经济条件和性价比的话，可以做11个基因产品，再单独做个PD-L1表达，不做TMB和MSI，因为这两个标志物在肺癌免疫没有PD-L1临床证据强。

二、检测机构的选择
1.规模：推荐至少几百人的中型或大型机构。
2.资质：资质齐全是保证检测结果准确性的标准之一，如对NGS检测机构通常需具备：《医疗机构执业许可证》、ISO15189/CNAS-CL02（中国医学实验室质量和能力认可准则）、NCCL室间质评（国家卫生健康委临床检验中心）、CLIA认证（美国临床实验室检验资格的强制标准）、CAP认证（美国病理学会）等医学检验资质认证和室间质评。
3.价格：在以上1和2达标的前提下，哪个便宜选哪个。
4.其它因素：主治医生推荐等。



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肺癌基因检测报告的解读

一、报告关键信息
1.患者基本信息：确认是否为患者本人的信息，是解读报告的第一步和关键。
2.检测结果和药物解析：报告中占比最大的一部分，几十页通篇读完，耗时又难懂，通常针对基因突变情况会有结果汇总的总结，可以直接看此部分汇总表。另外，最关心的地方就是是否有靶向药物推荐，可直接看推荐靶药，是否是获批或指南推荐的，即高等级推荐（A/B级）。免疫治疗和遗传分析，也是报告要重点看的部分，特别是对考虑免疫治疗或遗传相关性大的癌症患者。
3.质量控制：通过质控部分一些重要指标是否合格，确认本份检测报告出具的准确性，如肿瘤细胞含量、DNA含量、有效测序深度等。
二、阳性报告解读
1. 靶药提示/解析模块：重点看变异及对应推荐药物（等级A/B）；
2. 肺癌基因变异及对应靶药（获批/指南）：目前肺癌是临床上靶点和靶药研究最为成熟的癌种，报告中如果检出以下任一变异，都代表选择对应靶药可能获益，注意具体使用哪个药物仍需遵医嘱。




三、全阴性报告怎么办？
1.确认检测报告的准确性
1）肿瘤细胞含量是否达标：看下报告中质控，肿瘤细胞含量是否合格，因为肿瘤细胞具有异质性，如果样本选取的不够充分，很有可能肿瘤细胞含量不达标，就可能导致漏检基因变异，无法精准指导靶药治疗；此时，需重新取样 ，肿瘤细胞含量达标后，再做基因检测。通常，检测机构如果样本肿瘤细胞含量不合格，会告知患者。
2）是否有低频突变：通常，一份肿瘤基因检测报告只报出在临床上突变频率符合要求的基因变异，如果有些变异，突变频率非常低，会被认为不具临床指导意义，不符合报出标准，不写在报告里。当拿到一份全阴报告时，不妨尝试下，和检测机构销售联系，确认是否有报出标准以下的变异，有没有可能是罕见突变，仍能在临床治疗、分型诊断或预后、复发评估上起到一点作用。2.继续其它治疗方案确认检测结果无误后，如仍无可用靶药治疗，也不要灰心，积极和主治医生商量下一步治疗方案。比如其它标准治疗：手术、放疗、化疗、免疫等。

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结语

基因检测帮助实现肺癌患者的个性化治疗，根据患者个体基因变异选择最佳治疗方案。面对复杂检测报告，仍需寻求专业医师解读，确保治疗决策科学合理。

参考文献
[1]CSCO非小细胞肺癌指南
[2]NCCN非小细胞肺癌指南
[3]FDA官网
[4]NMPA官网


肺癌基因检测：明明白白的选择与解读