下一个微生物研究风口在哪里？看完这篇大神在Science上发的瘤内菌综述，原来追热点也可以很简单

病理医师

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今天带来的这篇综述出自加州大学圣地亚哥分校的Rob Knight之手，熟悉这个领域的人对他有所耳闻，该领域的两大分析工具UniFrac和QIIME都出自这位教授之手。这篇名为“The microbiome and human cancer”的文章发表在顶级期刊SCIENCE（IF 56.9）上，主要讨论了微生物在癌症中的已知作用，并进一步展望了微生物对于癌症治疗的未来。


01、肠道和肿瘤微生物组之间的机制和相互作用
肠道菌群对初级淋巴器官的影响
接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者中，肠道微生物群的多样性与患者死亡率之间存在显著的关联。这表明肠道微生物在免疫系统重建过程中发挥了重要的作用。小鼠模型的研究也证明，肠道微生物群与骨髓移植后的全身感染清除和对辐射的敏感性有关。
肠道菌群对适应性免疫的影响
在黑色素瘤小鼠模型和黑色素瘤患者中，血液中高水平的丁酸盐和丙酸盐，都导致对免疫治疗药物（CTLA-4阻断剂、PD-1抗体）的抵抗。这与免疫系统中调节性T细胞比例的增加、抗原递呈细胞和效应T细胞的活化减少以及对某些免疫信号的降低有关。
肠道菌群对 TME 的影响
肠道微生物群肿瘤的影响很大，它们可以通过多种方式来改变免疫环境，比如，外膜囊泡（OMV）可以重新调整TME，使其更倾向于TH1类型的免疫反应，这包括促进一些特定免疫分子如CXCL10和IFN-g的产生。
肿瘤内微生物群对 TME 的影响
肿瘤内的微生物可以通过释放一些特定的基因毒素，如由pks+大肠杆菌产生的大肠杆菌素以及由脆弱拟杆菌产生的毒素，可以增加患者患癌风险。
肠外屏障和癌症微生物群
肠道微生物组成变化与肿瘤免疫监视受损之间存在因果关系，甚至在肠外恶性肿瘤中也是如此。值得注意的是，肠外癌症可以在瘤内拥有自身微生物群，并可能对肿瘤恶化产生一定作用。
02、癌症微生物组诊断
几乎所有关于微生物在癌症诊断中的研究都是基于基因测序技术的。超过30种不同类型的癌症可能存在不同的瘤内微生物组（图1）。目前研究认为，微生物对于基于血液的癌症诊断可能是有用的，例如，血液来源的 TP53 突变可以提示宿主罹患肿瘤的风险。
但是，基于微生物的诊断存在许多挑战，包括相对于宿主的生物量低以及试剂或环境污染物的混杂。关于它们在癌症治疗期间的特异性、普遍性和稳定性或在抗生素施用期间的效用的许多问题仍有待解答。



图1：肿瘤微生物的分布概况

03、癌症微生物组的调节
食物、药物、益生菌和抗生素都有可能改变肠道和肿瘤微生物群的构成。这些微生物群与癌症治疗方法，如化疗和免疫疗法，之间可能存在相互影响。以化疗为例，它能够引起肠道微生物组的变化，从而可能增强治疗效果。另一方面，在某些情况下，微生物可能会降解化疗药物。因此，对肠道和/或肿瘤微生物组的改变可能对某一种治疗方式有益，但对另一种治疗方式则可能不利（图2）。
越来越多的临床研究显示，使用全身性抗生素可能会抵消免疫检查点阻断疗法的效果，并降低患者的生存率。特别是在血液系统恶性肿瘤方面，初步临床证据表明需要谨慎考虑，因为使用抗生素或者肠道细菌的改变可能会引发对治疗敏感的宿主白血病进展。



图2：内源性肿瘤微生物的调节

04、使用外源微生物群的癌症治疗
现在科学家们在为癌症治疗设计外源细菌和病毒制剂方面取得了巨大进展。这些制剂被认为是强大的免疫疗法选择或新的治疗辅助手段。
FDA已经批准了两种类似的药物。一种是利用溶瘤病毒T-VEC，用于治疗晚期黑色素瘤。另一种是利用减毒牛分枝杆菌，也就是卡介苗疫苗，用于治疗高危的、非肌层浸润性膀胱癌。这些药物代表了在利用外源微生物进行癌症治疗方面的重要突破（图3）。



图3：外源性肿瘤治疗的合成生物学

05、肿瘤微生物组的展望
关于癌症微生物组的临床观察和临床干预仍存在巨大的文献差距。虽然小鼠免疫治疗模型中的肠道微生物群调节显示出令人鼓舞的结果，但目前尚未将其成功转化为人类的商业治疗手段。此外，在观察人类和小鼠肠道微生物群对治疗反应进行分层时，特别是在免疫治疗方面，尽管进行了生物信息学重新分析，但仍存在不同的分类学差异，尽管在检查功能概况时存在更大的一致性。
为了深入了解微机体免疫和肿瘤细胞机制相互作用，可能需要进行群落和每个微生物尺度上的功能分析。新兴的空间多组学工具可能在这方面发挥无价的作用。例如，工程类器官具有免疫和微生物生态位或代谢物，可能有助于进一步分析微生物在致癌过程中的因果关系。
06、研究拓展
人体内的微生物是一个极其庞大的群体，但是随着大数据分析的快速发展，人们对于微生物的认知程度也越来越深，未来的研究方向主要是明确以下两点：
1、类似于癌症基因组图谱的作用：类比于癌症基因组图谱在描述癌症体细胞突变景观中的作用，微生物群的描述可以提供对癌症生物学更加全面的认识。
2、需要大规模临床试验去测试多种微生物群调节方法的功效，例如饮食调整和瘤内注射微生物等。这些试验旨在评估这些方法对癌症治疗的潜在益处。
微生物领域的空白还有很多，以上提到的都是很有趣的研究方向，感兴趣的小伙伴可以尝试探索一下！
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