什么是分子胶，和PROTAC有什么区别？靶向蛋白降解剂的原理及开发？

卡卡 · 发表于 2025-3-1 20:11

药物研发领域一直在不断探索创新的方法来治疗疾病，而靶向蛋白降解剂（Targeted Protein Degraders）如 分子胶（Molecular Glue）和 PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）是近年来备受关注的革命性药物开发策略。这些策略不仅改变了传统的蛋白质药物研发方式，还为治疗各种疾病提供了新的机会。
首先我们来了解一下 靶向蛋白降解剂的概念。
蛋白质降解 是指蛋白质在细胞内被分解成多肽和氨基酸或被完全破坏的过程。
靶向蛋白降解剂 则是一类能够促使特定蛋白质在细胞内被降解的药物或化合物。这种降解通常是通过细胞自身的降解系统（如 泛素-蛋白酶体途径）实现的。
<hr/>这里补充一个知识点，什么是 泛素-蛋白酶体途径？
生物体内蛋白质降解主要是通过 自噬（Autophagy）和 泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,UPS）两种途径。
自噬是通过溶酶体机制将受损的细胞器、错误折叠的蛋白及其他大分子物质等运送至溶酶体降解并再利用的进化保守过程。
（关于自噬，这里我们不做多的介绍，感兴趣的读者可以留言，我们可以后面专门出一期内容来介绍下自噬）

Li F, et al. Oncol Rep. 2019 Nov;42(5):1647-1655.

而 泛素-蛋白酶体系统（UPS）则负责特异性地降解80%以上的细胞内蛋白，是一种高效的蛋白降解途径，对于调控和维护细胞内蛋白质的稳定性和代谢至关重要。

泛素-蛋白酶体系统包括以下几个关键组成部分：
泛素（Ubiquitin）：泛素是一种多肽，通常由76个氨基酸组成，具有与目标蛋白质特异性结合的能力。泛素通过共价连接到目标蛋白质的特定赖氨酸残基上，形成泛素-目标蛋白质复合物。蛋白质一旦被泛素标记上，就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体进行降解。
E1酶（Ubiquitin-activating Enzyme）：E1酶是泛素-蛋白酶体系统的启动酶，它通过激活泛素分子，将其连接到ATP上形成泛素-AMP中间体，然后将泛素从泛素-AMP中间体转移到E2酶上。这个激活和传递过程是泛素标记蛋白质的第一步。
E2酶（Ubiquitin-conjugating Enzyme）：E2酶是泛素-蛋白酶体系统中的中间步骤，它接收从E1酶传递过来的泛素分子，并将其连接到目标蛋白质上，形成泛素-目标蛋白质复合物的中间体。E2酶通常有多个，每个可能与不同的E3连接酶和目标蛋白质相互作用。
E3酶（ubiquitin ligase）：E3连接酶是泛素-蛋白酶体系统中最关键的成分，负责介导泛素分子与目标蛋白质的特异性连接，从而标记目标蛋白质以进行降解。细胞内存在数百种不同的E3连接酶，不同的E3连接酶具有不同的特异性，决定了泛素分子与哪些目标蛋白质结合。每个E3连接酶都能够调控不同的目标蛋白质的泛素化和降解。
泛素-目标蛋白质复合物：一旦目标蛋白质上附着了足够数量的泛素分子，它就会被标记为待降解的废物。泛素-目标蛋白质复合物的形成允许目标蛋白质被蛋白酶体系统特异性地识别和处理。
蛋白酶体（Proteasome）：蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统中的最后一个环节。它是一个大分子复合物，通常是一个圆柱形的结构，由多个亚基组成。负责将已被泛素标记的蛋白质废物降解成小的肽段和氨基酸，这个过程是高度特异性的，只有被泛素标记的蛋白质才会被蛋白酶体识别和降解，而其他未被标记的蛋白质则不受影响。

Bachiller, S. et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6429.

总的来说，泛素介导的蛋白质降解机制是一个高度特异性的、能耗的过程。它涉及到泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的连续作用，这些酶相互配合，将多个泛素分子共价连接到目标蛋白质上。最后，被泛素标记的蛋白质会被26S蛋白酶体特异性地识别并降解为小肽段。
泛素本身在去泛素连接酶的作用下得以回收和再利用，而这些小肽段则会在细胞质中被其他蛋白酶降解为氨基酸。降解后的小肽段和氨基酸可以被细胞再次利用，用于合成新的蛋白质或维持细胞的生命活动。

Schematic diagram of the ubiquitination system. Created by Roger B. Dodd

通过这一机制，细胞能够精确地调控蛋白质的稳定性和代谢。这一发现的重要性不仅对于生物学的理解，还在药物研发和治疗疾病方面具有深远的影响。
<hr/>在20世纪七八十年代，以色列科学家 Aaron Ciechanover 和 Avram Hershko，以及美国科学家 Irwin Rose，经过多年的精细研究工作，首次揭示了泛素介导的蛋白质降解机制。他们的研究使我们更深入地了解了细胞如何通过泛素标记不需要的蛋白质，并将其送入蛋白酶体进行降解。
这一重大发现使得 Aaron Ciechanover 和 Avram Hershko 以及 Irwin Rose 于2004年获得了诺贝尔化学奖，以表彰他们对细胞生物学和生物化学的杰出贡献。

以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose (从左至右)

对泛素介导的蛋白质降解的理解为药物研发提供了新的方向和机会。一些药物已经利用了这一机制来调控特定蛋白质的稳定性，用于治疗癌症等疾病。
例如：蛋白质酶体抑制剂（Proteasome Inhibitors）如 Bortezomib 和 Carfilzomib，它们用于治疗多发性骨髓瘤等白血病和淋巴瘤类型的癌症。一些IMiDs（免疫调节药物，Immunomodulatory Drugs），如 来那度胺（Lenalidomide）和 沙利度胺（Thalidomide），已被用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
总的来说，靶向蛋白降解（TPD）技术是一种特异性的方法，通过细胞内固有的蛋白质降解途径直接识别和降解靶蛋白。
目前，TPD领域已经发展出了多种技术，包括 PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等，这些技术的出现大大扩展了可以被降解的靶蛋白的范围，为药物研发和生物学研究提供了强大的工具。
<hr/>接下来我们就来重点介绍一下 PROTAC 和分子胶。
蛋白降解靶向嵌合体 PROTAC
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras）是通过 泛素-蛋白酶体系统 诱导靶向蛋白降解的一种特殊类型。它是一种分子工具，通过促使目标蛋白质被泛素标记并送入蛋白酶体进行降解，从而实现对蛋白质的精确调控。
PROTAC 分子由三个部分组成，分别是：
靶蛋白配体（与目标蛋白质结合的小分子，主要用于靶向和捕获目标蛋白）；
E3泛素连接酶配体（与泛素连接酶结合的小分子，负责特异性招募E3泛素连接酶）；
连接子Linker（前两者之间的连接部分，用于结合两个配体，形成稳定的三元复合物）。

因此，PROTAC 本质上是由两个不同的小分子组成的融合物，一个部分高亲和力地结合到目标蛋白质上，另一个部分结合到泛素连接酶（E3酶）上。
PROTAC 的存在促使目标蛋白质与E3酶结合，导致目标蛋白质被泛素标记。一旦目标蛋白质被标记为待降解的废物，它将被26S蛋白酶体系统特异性地识别和降解，最终转化为小肽片段和氨基酸。

Garber, K. Nat Biotechnol 40, 12–16 (2022).

在人类基因组中已经发现了600 多个E3 连接酶，但是其中只有少数被用于 Protac 设计。目前用于开发小分子 Protac 药物的E3 连接酶，主要是 MDM2、IAPs、VHL、CRBN、DCAF 和 RNF 等，它们各有优缺点。
陶术生物：
蛋白降解靶向联合体 | PROTAC |陶术生物

E3 连接酶的配体，都可以为您提供。

2. 可以提供多种 E3 连接酶配体 与 连接子 的二元复合物，以便与靶蛋白配体快速合成得到最终Protac 分子。
3. 还可以提供配体（如Thalidomide/Pomalidomide）的衍生砌块化合物，以便于优化配体结构。

<hr/>分子胶
“分子胶”(Molecular glues) 是一种用于蛋白质调控的药物或小分子，其作用机制是通过增强蛋白质之间的相互作用来调节蛋白质的功能和代谢。
与传统的酶抑制剂或受体激动剂不同，分子胶的主要功能是通过促使蛋白质之间的结合，改变它们的构象或功能，从而影响细胞信号传导和代谢过程。
因此，从广义上来说，那些能够将两个蛋白质相互黏附在一起的小分子都可以被理解为分子胶 。

分子胶 的应用范围非常广泛，也可以作为靶向蛋白降解剂的一种特定类型。它可以通过影响目标蛋白质与E3泛素连接酶之间的相互作用，调控蛋白质的泛素化和降解。

在靶向蛋白降解(TPD)领域，分子胶通常是一种单价小分子(<500Da)，能通过重塑E3连接酶受体的表面促进目标蛋白（Protein of interest）的募集，进而推动目标蛋白的泛素化，随后被蛋白酶体降解。

Pomalidomide, CAS 19171-19-8

<hr/>“分子胶”与 PROTAC 的优势和区别
虽然 分子胶 也是通过泛素-蛋白酶体系统招募蛋白质进行降解，然而，与 PROTAC 也存在一些不同之处：
从结构上比较，
分子胶 是单功能小分子化合物，不包括两个不同的功能域；而 PROTAC 是双功能小分子化合物，通常由两个功能域组成，一个部分用于结合目标蛋白质，另一个部分用于结合泛素连接酶（E3 ligase）。
因此，分子胶 体积通常更小，常常能符合Lipinski五规则，预计具有比 PROTAC 更好的药理学性质、更高的膜通透性、更好的细胞摄取和更好的血脑屏障穿透能力。

从作用机制上说，
分子胶 通常是通过与目标蛋白质和/或其他蛋白质之间的非共价相互作用，改变蛋白质的构象或稳定性，从而影响其功能和代谢。PROTAC 则是通过促使目标蛋白质与E3连接酶结合，将目标蛋白质标记为待降解的废物，被泛素标记并送入蛋白酶体进行降解。
从作用结果上来说，
分子胶 可以用于调控特定蛋白质的相互作用，而不一定涉及降解。它们可能通过增强蛋白质之间的相互作用来改变信号传导通路或调整蛋白质功能。PROTAC 是一种更加直接的蛋白质降解方法，通过改变目标蛋白质的命运，将其定向降解。
从药物发现的角度上看，
分子胶 的发现存在偶然性，PROTAC 通常具有更精确的设计，以确保它与目标蛋白质和E3连接酶之间的相互作用特异性和高效性。
通过对比可以发现，分子胶 是一个更广泛的概念，与 PAOTAC 存在区别但是又有一定的相似之处。甚至 从某种程度上来说，PROTAC可以被视为一种具有特定功能的分子胶。
总的来说，分子胶 和PROTAC 都极大地扩展了可成药靶点的范围；有利于减少药物由于脱靶造成的副作用；并且可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性；能够有效清除靶蛋白，通过消除其活性而增加药效。
<hr/>靶向蛋白降解剂的开发
目前 分子胶 的设计原理尚不明晰，新型分子胶的发现方法很大程度上还依赖于大量高通量筛选以及系统验证工作。
分子胶 在初步发现后，后续需要继续进行骨架优化和验证。还需要高效、合理的设计策略来促进更有效的新型化合物开发，并评估其在不同适应症中的活性。要从偶然发现发展为合理设计，我们还需要能够模拟和预测分子胶结合的计算工具以及结晶方面的进步，从而增进对蛋白质对接的理解。相信未来，分子胶 及PROTAC 会在药物研发领域有更多的应用，取得更多的突破。

陶术生物 始终致力于以优质的产品和服务助力药物研发工作，可为您提供1000多种 PROTAC分子及各类 分子胶产品，欢迎咨询~

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