胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第三大原因，5年生存率不足10%。由于缺乏早期症状，约80%患者在确诊时已进展至晚期，失去手术机会。目前临床常用的生物标志物CA19-9存在显著局限性，首先灵敏度不足：约15-20%的PDAC患者（尤其是Lewis抗原阴性个体）无法检出；特异性低，易受胆道良性疾病或其他恶性肿瘤干扰；对CA19-9非升高患者的治疗反应评估无效。影像学检查（如CT、MRI）成本高且对小病灶敏感性低。外泌体因携带肿瘤特异性分子特征，成为PDAC无创诊断的新突破口。 近日，杂志British Journal of Cancer上发表了一篇题为“Exosomal ALPPL2 and THBS2 as biomarkers for early detection and disease monitoring of pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章。本研究聚焦外泌体蛋白ALPPL2和THBS2，旨在开发高灵敏度、特异性的早期诊断和疗效监测标志物。血清外泌体ALPPL2和THBS2可以准确区分PDAC患者与非癌性疾病和健康对照者。ALPPL2、THBS2和双标记组合的曲线下面积（AUC）分别为0.983、0.993和0.983。在CA19 -9升高和非升高的患者中，血清外泌体ALPPL2和THBS2水平的变化均与患者对治疗的反应显著相关。  图片来源：British Journal of Cancer 主要内容 PDAC患者血清外泌体ALPPL2和THBS2蛋白水平升高 作者分析了从4例IV期PDAC患者和2例健康对照血清样本中分离的外泌体蛋白水平。结果显示，PDAC患者外泌体中ALPPL2和THBS2水平分别比健康对照组高3-10倍和6-23倍；而两者外泌体标志物CD81水平相似（图a， b）。这些结果支持PDAC患者血清外泌体的ALPPL2和THBS2蛋白水平高于健康对照者。  PDAC患者血清外泌体ALPPL2和THBS2蛋白水平升高。图片来源：British Journal of Cancer ExoView测定血清样品中ALPPL2+和THBS2+外泌体浓度 作者采用ExoView平台，通过CD9/CD63/CD81抗体捕获外泌体，再以荧光标记抗体定量ALPPL2+和THBS2+外泌体浓度。为了验证ALPPL2+和THBS2+信号来自外泌体，Triton X-100处理几乎完全消除ALPPL2和THBS2信号，证实检测对象为外泌体而非游离蛋白（图c）。 ALPPL2+外泌体浓度在透化和非透化条件下均无显著差异，而THBS2+外泌体浓度在未透化条件下降低了约98%，这表明ALPPL2定位于外泌体表面（或跨膜），而THBS2主要位于囊泡内（图d）  ExoView测定血清样品中ALPPL2+和THBS2+外泌体浓度。图片来源：British Journal of Cancer 外泌体ALPPL2和THBS2可作为PDAC早期检测的生物标志物 作者使用ExoView，检测不同组别受试者血清样本中ALPPL2+和THBS2+外泌体浓度。结果显示，ALPPL2+和THBS2+外泌体浓度在PDAC患者中显著高于HC（健康对照组）和NCC（非癌症疾病），ROC曲线下面积（AUC）分别达0.983和0.993（图d-e）。 ALPPL2+和THBS2+还具有较好的PDAC早期阶段敏感性，对I-II期PDAC的AUC保持0.982（ALPPL2）和0.993（THBS2）。联合ALPPL2/THBS2未进一步提升单标志物性能。  外泌体 ALPPL2 和 THBS2 作为PDAC早期检测标志物的性能。图片来源：British Journal of Cancer 外泌体ALPPL2和THBS2作为PDAC疾病监测的临床价值 作者研究了PDAC患者队列治疗前后外泌体ALPPL2和THBS2浓度、CA19-9水平及肿瘤大小。治疗反应相关性的分析结果显示，CA19-9水平仅在CA19-9升高组中有显著相关性，而在非升高组和全受试者组中无显著相关性。但无论CA19-9是否升高，外泌体标志物均能反映治疗响应。特别是在CA19-9非升高患者中，ALPPL2+和THBS2+外泌体浓度变化与肿瘤体积变化显著相关（P=0.003和0.006），相比CA19-9无统计学意义（如下图）。 总的来说，这些数据表明ALPPL2和THBS2可用于监测PDAC患者的治疗反应，特别是那些CA19-9水平未升高的患者。  外泌体ALPPL2和THBS2作为PDAC疾病监测的临床价值。图片来源：British Journal of Cancer 总结与讨论 在目前的研究中，作者证明了外泌体ALPPL2和THBS2作为PDAC诊断和疾病监测生物标志物的潜在效用。血清外泌体ALPPL2和THBS2可以准确区分PDAC患者与非癌性疾病和健康对照者。ALPPL2、THBS2和双标记组合的曲线下面积（AUC）分别为0.983、0.993和0.983。在CA19 -9升高和非升高的患者中，血清外泌体ALPPL2和THBS2水平的变化与患者对治疗的反应显著相关。ALPPL2/THBS2外泌体检测填补了CA19-9阴性患者的诊断空白，且对早期PDAC和小病灶（影像学易漏诊）更敏感。除此之外，外泌体浓度动态变化可早于影像学发现肿瘤进展，为调整治疗方案提供窗口期。 本研究的一个局限性是所使用的样本是回顾性收集的，且队列规模相对较小。需更大的前瞻性研究验证cut-off值及批次效应（如样本储存条件的影响）。其次，为了进一步验证外泌体标志物在疾病监测中的作用，需要对接受治疗的患者进行前瞻性纵向研究，特别是那些CA19-9水平未升高的患者。 总之，血清外泌体ALPPL2和THBS2是PDAC早期诊断和疗效监测的高潜力标志物，尤其适用于CA19-9非升高患者。研究为开发PDAC液体活检技术提供了新方向，后续需扩大队列验证其临床适用性。 |
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