阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种严重的神经退行性疾病,全球有超过5500万人受其影响,且这一数字预计在未来几十年内将持续增长。中国作为世界上AD患者人数最多的国家之一,面临着巨大的医疗和社会挑战。AD的病理特征包括细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块沉积和细胞内tau蛋白缠结。这些病理变化可以在症状出现前10-20年通过正电子发射断层扫描(PET)成像或脑脊液(CSF)生物标志物检测到。然而,PET和CSF检测存在成本高、侵入性强等局限性,基于血液的生物标志物逐渐成为评估AD病理的可行工具。其中,血浆磷酸化tau(p-tau)变体,特别是p-tau217、p-tau181和p-tau231,被认为是反映AD病理的重要生物标志物。然而,现有的基于血液的AD生物标志物在亚洲人群中的效能尚不清楚。
近日,杂志Nature aging上发表了一篇题为“Comprehensive evaluation of plasma tau biomarkers for detecting and monitoring Alzheimer’s disease in a multicenter and multiethnic aging population”的文章。本文旨在通过多中心、多族裔的研究,全面评估血浆tau生物标志物在AD检测与监测中的应用价值。
本研究纳入了来自两个中国队列和一个北美队列,共包含1085个受试者。参与者根据认知状态分为认知正常(CU)、轻度认知障碍(MCI)和痴呆组,并收集了其血浆tau生物标志物(p-tau217、p-tau181、p-tau231、BD-tau和NT1-tau)的浓度,PET成像数据(Aβ-PET和tau-PET)以及认知评估数据。
结果显示,在 Aβ 病理形成的早期阶段,血浆 p-tau217 水平会升高;与其他血浆 tau 生物标志物相比,在所有测试的血浆tau生物标志物中,p-tau217在区分Aβ-PET和tau-PET阳性方面表现出最高的敏感性和特异性。p-tau217水平的升高与Aβ和tau沉积的增加显著相关(如下图)。
血浆tau生物标志物与tau- PET之间的关系。
图片来源:Nature aging
随后,作者探究了血浆tau生物标志物与后续神经退行性变及认知衰退之间的关联。结果显示,血浆 p-tau217 与神经退行性病变的横截面变化和认知衰退之间的关联比其他血浆 tau 生物标志物更为紧密。
血浆生物标志物与脑萎缩及认知能力的关系。
图片来源:Nature aging
血浆tau生物标志物在预测Aβ-PET
和tau-PET阳性中的性能
作者比较了血浆 tau 生物标志物在区分 Aβ-PET 或 tau-PET 阳性方面所呈现的曲线下面积(AUC),结果显示,p-tau217在预测Aβ-PET和tau-PET阳性方面的AUC优于其他tau生物标志物,在GHABS和华山队列中,p-tau217预测Aβ-PET阳性的AUC值分别高达0.91和0.90;预测tau-PET阳性的AUC值高达0.97和0.92。
血浆tau生物标志物在预测Aβ-PET和tau-PET阳性中的性能。
图片来源:Nature aging
采用双阈值方法监测AD病理变化
和认知状况可提高诊断准确性
根据血浆 p-tau217 的状态应用双阈值方法可将参与者分为三类:明显正常(阴性)、明显异常(阳性)和不确定(中间)参与者。采用双阈值方法提高了血浆 p-tau217 在预测整个队列中异常 Aβ-PET 阳性方面的表现(下图 a)。在GHABS和华山队列中,p-tau217ALZ和p-tau217UGOT的整体准确率分别达到91.8%和89.2%。在ADNI队列的纵向数据分析结果显示,p-tau217水平的增加与Aβ和tau沉积的加速积累、脑代谢减退以及认知功能下降显著相关。特别是中间组的参与者(即p-tau217水平处于两个阈值之间的参与者),表现出更快速的病理和临床进展。
此外,作者还使用了 Kaplan-Meier 曲线来评估基线血浆 p-tau217 水平是否能够预测认知转变情况,包括从轻度认知障碍(CU)转变为重度认知障碍(CI)以及从轻度认知障碍(MCI)转变为痴呆。结果显示,p-tau217水平异常的参与者发生认知转化的风险显著高于正常水平的参与者。即使是中间组的参与者,其认知转化的风险也略高于正常水平组。
采用双阈值方法监测AD病理变化和认知状况。
图片来源:Nature aging
在三个具有不同种族背景的独立研究队列中,本研究对针对不同阿尔茨海默病特异性tau 血浆检测方法进行了全面评估。研究发现,p-tau217在所有测试的血浆tau生物标志物中表现出最高的敏感性和特异性,能够更早地反映Aβ沉积,并在AD连续谱中保持稳定的诊断性能。
双阈值法通过将参与者分为三组,不仅提高了诊断的准确性,还为早期AD干预提供了潜在的目标人群。特别是对于中间组的参与者,尽管其p-tau217水平未达到异常阈值,但已表现出快速的病理和临床进展,因此需要进行进一步的确认测试和长期跟踪。未来,将高通量高性能的血浆p-tau217测试纳入临床实践和药物试验,可能有助于提高AD的诊断准确性,减少对PET或CSF测试的依赖,并实现早期AD患者的更大规模筛查,以用于抗淀粉样蛋白免疫治疗。